药物涂层球囊应用于冠状动脉原发病变的研究进展

曾川锐 余家凤 刘映峰 缪绯

目前，全球冠心病患病率处于持续上升阶段，占成人心血管病死亡原因的首位。据推算，中国现有冠心病患者1100万，2017年大陆地区冠心病介入治疗总例数为753 142例，较2016 年增长13%［1］。自1977年实施全球第1例经皮冠状动脉腔内血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）以来，冠心病的介入治疗取得了许多重大进展。裸金属支架（bare-mental stent，BMS）的出现降低了PTCA后血管弹性回缩和急性闭塞的发生率［2］。随后药物洗脱支架（drugeluting stent，DES）的出现显著降低了支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生率，但仍存在支架内血栓形成和较长双联抗血小板治疗时间导致出血等严重并发症［3］。这些问题促进了药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）的研究进展，并使其在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）中发挥越来越重要的作用。目前DCB主要应用于ISR的优化治疗，而其在许多常见冠状动脉原发病变中的作用尚未得到充分验证。本文将回顾DCB的理念和研究历程、作用原理、主要适应证及现有的临床证据，概述DCB应用于原发性冠状动脉病变的研究进展。

1 DCB 的理念和研究历程

1. 1 DCB的理念发展

通过导管将生物活性化合物直接输送到靶血管壁中以预防再狭窄的理念已存在30余年［4-5］。早期研究者采用直接经球囊导管局部注入药物（以水溶剂、微粒载体等形式）的方式［6-7］。尽管尝试了多种药物输送方法以提高药物的输送效率，但相关研究表明，由于血流冲刷和不同位点血管壁组织特异性摄取差异性的影响，药物在靶血管壁输送的稳定性和效率不佳［8］。随着PCI的快速发展，人们发现在许多场景中DES的治疗效果并不理想，同时紫杉醇和西罗莫司（雷帕霉素）等抗增殖药物预防血管再狭窄的临床安全性和有效性进一步得到验证［9-10］，使利用球囊作为药物输送系统的观念重新进入人们的视野。

1. 2 亲水间隔物的使用

Scheller等［11］将紫杉醇与对比剂碘普罗胺混合后注入冠状动脉内，结果表明紫杉醇与对比剂碘普罗胺混合相较单纯应用紫杉醇能更有效地抑制平滑肌细胞的增殖，血管新生内膜面积和再狭窄程度随注射药物剂量的增加而降低，从而显著降低ISR发生率。该团队随后使用紫杉醇涂覆DCB对置入BMS的猪冠状动脉进行PTCA，与普通球囊相比，紫杉醇涂覆DCB显著降低了支架置入处血管内膜的增生，标志着DCB雏形的诞生［12］。Radke等［13］比较了4种不同赋形剂涂覆DCB治疗猪冠状动脉，组织学、形态学观察到经碘普罗胺组和丁酰柠檬酸三正己酯组治疗后的冠状动脉血管壁表现出延迟愈合，提示碘普罗胺或丁酰柠檬酸三正己酯作为辅料有助于紫杉醇向血管壁的转移。目前将对比剂输送至靶向区域最有效的方式是将其与赋形剂偶联，亲水间隔物（赋形剂）如碘普罗胺能够在亲脂性药物和血管壁之间产生高接触分子表面积，保持生物惰性的同时增强抗增殖药物的生物利用度。赋形剂的使用和药物涂覆技术的进步为DCB的可行性和有效性奠定了基础，促进了DCB从理念发展到临床的实际应用。

2 DCB 的特点、作用机制和安全性

2. 1 DCB的特点

DCB是一种表面涂布有抗增殖药物的半顺应性球囊，当球囊扩张与血管壁接触时，抗增殖药物在原位释放并进入血管壁内达到有效浓度［12］。DCB具有以下优势：（1）DCB不依赖多聚物基质以实现抗增殖药物的缓慢释放，可以减少靶血管的炎性反应及加速动脉内皮愈合进程，缩短双联抗血小板治疗的时间；（2）DCB与血管壁的广泛接触使药物释放和转移更加均匀；（3）DCB的易操作性和良好通过性在冠状动脉分叉病变、小血管病变、开口病变等单纯使用DES治疗效果不理想的场景中具有独特优势［14］；（4）DCB的球囊特性有利于避免嵴的移位，保留血管原始解剖结构，降低再狭窄发生率［15］。有研究表明，由于没有金属材料对血管壁的限制，冠状动脉原发病变在使用DCB后靶血管管腔有扩大的趋势，可在晚期达到约10%的直径增加［16］。

2. 2 DCB的作用机制

由于紫杉醇良好的亲脂性和在组织内特殊的代谢曲线，目前全球已经上市的DCB有十余种，大部分采用紫杉醇作为抗增殖药物（绝大多数涂布的紫杉醇剂量为3 μg/mm2）［17］。紫杉醇的疏水性使其能够聚集在动脉内膜层，并通过与微管蛋白的β亚基结合而发挥其强大的抗增殖作用，致使微管功能停滞，从而阻止细胞的有丝分裂［18］。紫杉醇通过多个途径抑制动脉内膜增生：（1）抑制平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖；（2）抑制平滑肌细胞、成纤维细胞和白细胞向动脉内膜迁移；（3）抑制细胞外基质的分泌［18］。此外，作为疏水化合物，紫杉醇的蛋白结合特性可以延长它在组织中的作用时间，有助于紫杉醇发挥持续稳定的抗增殖作用［19］。多项研究表明，短时间接触紫杉醇后，人体平滑肌细胞的细胞骨架会发生持续的结构改变，在至少14 d的时间内阻止它们的增殖和迁移，而不出现反弹效应或细胞毒性效应［11，20-21］。

2. 3 DCB的安全性

在动物实验中，紫杉醇涂覆的DCB在冠状动脉中维持不扩张状态并停留5 min后撤出，有效成分丢失率为6%［12］。Posa等［22］使用DIOR第一代DCB进行动物实验发现，在球囊扩张后10 min、20 min、30 min、1 h、2 h、12 h、24 h、48 h后外周血均无法检测到紫杉醇，这表明DCB扩张后药物损失极小，紫杉醇在外周血的含量较低。在Gray等［14］的临床试验中，14例患者接受外周血管DCB治疗，术后进行持续监测，所有患者未出现异常的症状体征和心电图改变，并且DCB治疗后紫杉醇即刻平均血药浓度比化疗期间维持的平均治疗浓度约低一个数量级；持续血药浓度监测显示紫杉醇的血药浓度迅速下降，在2 h内超过一半的样本低于检测下限。研究人员认为该试验结果证明了局部应用DCB对全身系统的安全性。 DEBUT试验［23］对高龄、口服抗凝药物、肾功能不全等高危出血风险且病变原发于大血管（参考直径2.5～4.0 mm）的患者进行随机对照研究，应用DCB的患者9个月内主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）发生率相对BMS更低，不增加靶血管血运重建风险，表明DCB运用于冠状动脉原位大血管病变的安全性。

3 DCB 应用现状

目前DCB的临床应用主要集中在ISR的介入治疗。全球首例关于DCB的临床研究（PACCOCATH-ISR）由Scheller等［24］在2006年发表，该研究入选了52例ISR患者，分别予以普通球囊（plain old balloon angioplasty，POBA）和紫杉醇DCB进行治疗，6个月后随访DCB组的晚期管腔丢失（late-lumen loss，LLL）、ISR发生率、MACE发生率均显著低于POBA组。后续5年长期随访对PACCOCATH ISR Ⅰ和PACCOCATH ISR Ⅱ研究纳入的共108例患者进行汇总分析，DCB组MACE发生率显著低于POBA组（27.8%比59.3%，P=0.009），其主要原因是靶血管血运重建率（target lesion revascularizition，TLR）显著降低（9.3%比38.9%，P=0.004）［25］。PECAD Ⅱ研究［26］纳入了131例患者，首次头对头对比SeQuent Please DCB和TAXUS Libertè DES在BMS ISR患者中的治疗效果，6个月 LLL［（0.17±0.42）mm比（0.38±0.61）mm，P=0.03］比较差异有统计学意义，ISR发生率（7%比20%，P=0.06）比较差异无统计学意义； 12个月随访中DCB组MACE发生率低于DES组（9%比22%，P=0.08）但差异不显著。上述优势在3年临床随访期间持续存在，表明DCB治疗ISR有良好的稳定性和安全性［27］。ISAR-DESIRE 3研究［28］对比了DCB、DES和POBA治疗西罗莫司DES ISR患者后6～8个月的治疗效果，DCB在主要终点（目标血管直径狭窄百分比）不劣于再次置入DES（P=0.007）；两者均优于单纯使用POBA治疗。针对中国人群的PEPCAD China ISR研究［29］也表明DCB与DES治疗ISR的临床结局差异无统计学意义。由于DCB治疗ISR的临床研究证据充分，《2018年欧洲心脏病学会心肌血运重建指南》［30］推荐使用DCB治疗ISR（包括BMS ISR和DES ISR），证据水平为Ⅰa级。尽管DCB在ISR的治疗效果已经获得公认，其在原发冠状动脉病变如冠状动脉小血管病变、分叉病变、慢性完全闭塞（chronic total occlusions，CTO）病变中的治疗效果还未被充分证明。

4 DCB 在冠状动脉原发病变中的应用情况

4. 1 小血管病变

冠状动脉小血管病变占PCI总数的30%～50%，在小血管病变中置入支架后的ISR发生率很高，因此小血管病变是ISR的强力预测因子［31］。目前，大部分研究将小血管病变定义为参考直径＜2.8 mm（或＜2.75 mm）的冠状动脉病变。

PICCOLETO研究［32］将临床表现为稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛的小血管病变（参考直径＜2.75 mm）患者随机分组，并予以DIOR DCB（28例）和TAXUS DES（29例）治疗，主要终点为6个月后复查造影的血管直径狭窄百分比，次要终点为血管再狭窄率和9个月随访MACE发生率（包括心原性死亡、Q波型心肌梗死和TLR）。DCB组6个月血管直径狭窄百分率高于DES组（43.6% 比24.3%，P=0.029），未达到主要终点；同时DCB组的血管再狭窄率也高于DES组（32.1%比10.3%，P=0.043），DCB组与DES组MACE相当（35.7%比13.8%，P=0.054），在该研究中DCB表现出明显劣势。

BELLO研究［33］纳入了108例小血管病变患者（参考直径＜2.8 mm）随机予以In.Pact Falcon DCB（必要时补救性置入BMS）和TAXUS DES，6个月后DCB组LLL明显低于DES组［（0.08±0.38）mm 比（0.29±0.44）mm，非劣效性P＜0.001，优效性P=0.001］。3年随访结果表明DCB组MACE发生率显著低于DES组（14.4%比30.4%，P=0.015），提示DCB组在主要终点的优势可能有助于患者的长期临床获益［34］。在BELLO研究中96.8%患者在接受DCB治疗之前进行了病变预扩张，而在PICCOLETO研究中该比例只有25%，这可能是两项随机对照研究结论迥异的原因之一。BASKET-SMALL 2研究［35］是针对小血管病变的一项多中心、开放标签、随机非劣效性研究，在原发小血管病变中对比DCB和第二代DES，12个月时MACE发生率分别为7.5%和7.3%（HR 0.97，95%CI 0.58～1.64，P=0.9180），由于MACE发生率绝对差异的95%CI低于预定义的界限（-3.83%～3.93%，P=0.0217），DCB不劣于DES，两者的事件发生率相似。RESTORE SVD China研究［36］对比DCB和佐他莫司DES治疗小血管病变后临床终点的差异，主要终点为9个月时节段内直径狭窄百分率，结果提示两组DCB在主要终点不劣于DES组，在安全性终点（心原性死亡、心肌梗死、血运重建及血栓形成等指标）无明显差异。该研究还提示DCB在极小血管病变中（参考直径：2.00～2.25 mm）也有良好的有效性和安全性。

在大部分情况下单纯应用DCB治疗冠状动脉小血管病变是安全有效的，在短期的血管造影结果可以与DES相媲美，且使用DCB可能有助于患者的长期临床获益。但需要注意的是，病变的充分预扩张是DCB良好疗效的前提；DCB处理血管病变后若需要补救性置入支架往往会带来较差预后，在这种情况下需要注意避免地理缺失的发生［37］。

4. 2 分叉病变

分叉病变治疗在PCI中较为常见，再狭窄率和并发症发生率高，治疗成功率低，治疗的主要难点在于如何预防分支血管（side branch，SB）的急性闭塞和再狭窄［38］。目前必要时支架术（provisional stenting）是分叉病变的首选术式，然而无论单支架术和双支架术，对SB的远期效果均不理想［39］。

DEBIUT研究［40］纳入117例分叉病变患者并随机分为三组：A组分别以DCB处理主支（main branch，MB）和SB并在MB中置入BMS；B组在MB置入BMS并常规以POBA扩张SB；C组在MB中置入紫杉醇DES并常规以POBA扩张SB。在主要终点指标（6个月MB近远端和SB LLL）上，使用DCB预处理病变（A组）与传统BMS治疗组（B组）相比并未表现出明显的优势，且劣于DES治疗组（C组）。BABILON研究［41］比较了下面两种治疗方式：DCB预处理MB和SB后于MB置入BMS；直接于MB中置入依维莫司DES（两组均采用必要时支架术）。与DEBIUT研究相似，DCB预处理组出现了更高的MB LLL和MACE发生率，而两种手术策略在边支的LLL上差异无统计学意义。

BIOLUX-I研究［42］采取了优化的手术方式：预扩张MB后，采用Pantera Lux®DCB处理边支，然后在MB中置入Xience Prime/Xience V DES，最后行对吻扩张。结果显示9个月SB LLL为（0.10±0.43）mm，MB LLL为（0.28±0.59）mm，无SB再狭窄发生，认为这种手术策略治疗分叉病变是安全有效的。DEBSIDE研究［43］首先对MB和SB进行预扩张，在MB置入DES，对吻扩张后用Danubio®DCB处理SB病变。该研究排除了Medina分型为（0，0，1）的病变，纳入患者中64%（32/50）为Medina分型中的“真分叉病变”（Medina 1，1，1， 1，0，1或0，1，1）。6个月SB LLL为（-0.04±0.34）mm，MB LLL为（0.54±0.60） mm；支架术后MB狭窄百分率为（26±11）%，SB直径狭窄百分率为（23.9±11.3）%。研究结果证实DES联合DCB治疗分叉病变可以显著降低SB的LLL和再狭窄率。

使用DCB预处理分叉病变MB和SB后置入BMS相较于必要时支架术并无明显优势，但DES与DCB联合处理分叉病变的优化术式可能可以有效降低SB再狭窄发生率。这种改良的手术策略保留了必要时支架术的简单性，同时也利用了DCB的抗增殖作用以预防SB再狭窄。由于目前缺乏有说服力的随机对照试验，DCB在分叉病变中的治疗效果仍有待进一步证实。结合以上研究结果，预扩张和对吻扩张可能是DCB在分叉病变中发挥作用的必要流程，因为其有利于紫杉醇向内膜转移，减少药物丢失。

4. 3 CTO病变

CTO病变是冠状动脉介入领域的一个重要难点。对于CTO病变，尽管DES已被证实优于BMS，但是DES的长期疗效和安全性仍有一定的限制性［44］。在PEPCAD-CTO研究［45］中，48例CTO病变患者在成功开通闭塞段并预扩张之后，病变部位置入BMS，最后使用DCB处理病变部位，并根据支架长度、参考直径和是否有糖尿病与置入TAXUS DES的48例CTO病变患者进行匹配。结果显示两组患者6个月支架内LLL和MACE发生率差异均无统计学意义。另外，尽管只有6个月的双联抗血小板治疗时间，BMS＋DCB组在1年之内并无支架内血栓形成发生。Onishi等［46］用正向策略通过小血管CTO病变（参考直径＜2.5 mm）闭塞段后使用DCB处理病变，LLL为（-0.13±0.61）mm，再狭窄率为17%，与非CTO病变、非分叉病变差异无统计学意义，提示单纯DCB可能可以成为CTO病变的选择，但该研究CTO病变均采用正向技术，绝大多数患者直接使用导丝穿过真腔，与现实中导丝较高内膜下走行比例不甚符合，所以该研究是否对临床有参考价值仍有待商榷。

目前有关DCB在CTO病变中应用的临床研究并不多，CTO病变的治疗仍以置入DES作为首选治疗方案；考虑到许多CTO病变患者同时伴有较高出血风险，BMS＋DCB的策略可能是一种可行的备选方案。由于缺乏相关的研究证据，可能尚不能推荐单独使用DCB治疗CTO病变。

4. 4 DCB的影像学和功能学指导

随着腔内影像学的研究进展，影像学指导DCB的优化使用也逐渐成为共识。Tada等［47］应用光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）对ISR的新生内膜组织进行形态学评估，包括再狭窄组织结构评估和后向散射评估，对比DCB和POBA对不同分型ISR的治疗效果，结果提示DCB治疗均质性和高反射形病变的预后明显优于POBA，而在其他病变类型中两者差异无统计学意义。Lee等［48］研究发现，DCB对均质型新生内膜ISR病变的疗效显著优于异质型新生内膜，MACE发生率显著降低（19.6%比43.7%，P=0.018），提示基于OCT的新生内膜分型可能有助于指导DES ISR的治疗策略。Kawashima等［49］认为OCT探测到的薄-高信号（thinhigh signals，THS）代表DCB治疗后再狭窄组织的紫杉醇覆盖率，THS和THS%在复查造影时未发生再狭窄的病变中明显升高，提示OCT可以通过评估药物覆盖率来判断DCB的治疗效果。Chung等［50］通过测量原发病变POBA后血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）来决定后续的DCB或DES治疗，结果显示在FFR大于0.75（包括POBA后残余狭窄大于30%）的患者中，DCB和DES的疗效相当，提示FFR对DCB的应用有一定的指导意义。

5 总结与展望

DCB使PCI的手段更加多样化，尤其体现在ISR、分叉病变、小血管病变等单纯应用DES效果相对不佳的复杂病变中。目前DCB在ISR方面的证据最为充分，是ISR的一线治疗方案。在小血管病变、分叉病变和CTO病变中，DCB表现出了潜在的安全性与有效性，但仍需要样本量更大、更充分的随机对照研究加以证实。在这些原发病变中，使用DCB需要根据患者特异性谨慎权衡。此外，由于不同品牌的DCB采用了不同的涂覆技术，其治疗效果不具有等效性。这提示在未来的研究中要注意不同DCB的涂覆技术对预后的影响。DCB体现了PCI“介入无置入”的新观念，避免金属支架置入可能减轻血管的炎症反应，较短的双联抗血小板治疗时间也有利于降低患者的出血风险。相信随着基础和临床研究的进展，DCB的适应证和疗效会得到更充分的证明，DCB在冠心病PCI中将发挥更重要的作用。