良性气道狭窄的研究现状与进展

蔡 博 张云辉

1.大理大学临床医学院，云南大理 617000；2.云南省第一人民医院呼吸与危重病学科，云南昆明650000

良性气道狭窄是指非恶性肿瘤病变导致气道管径变细，在临床上表现为不同程度的呼吸困难为主要症状，严重者可能出现窒息、甚至死亡。随着支气管内肺结核、插管率等良性因素的增多，良性气道狭窄与日俱增，成为介入呼吸病学中的常见病，而且比恶性气道狭窄更难处理。良性气道狭窄的患者生存期长，并发症多，家属期望值高，而治疗手段方法目前仍无统一，也未能完全解决[1]。通过该文，对良性气道狭窄的研究现状及诊疗进展进行阐述。

1 良性气道狭窄的病因

1.1 先天性良性气道狭窄

主要见于儿童，最常见的为完全性气管软骨环 （complete tracheal rings of cartilage），即气管软骨环在气管后壁膜部融合形成的环状狭窄[2]。

1.2 获得性良性气道狭窄

1.2.1 损伤性狭窄 创伤及医源性为最多见的因素。其中气管切开和气管插管后导致的气道狭窄在医源性气道损伤中为最多见。外科手术、烧伤、理化因素（如吸入损伤性气体）放射性损伤、气管支气管介入治疗（如电凝、支架置入等）。

1.2.2 感染性因素 在我国，气道内结核为良性气道狭窄最主要的原因。其他感染因素包括真菌感染、梅毒感染等。

1.2.3 其他因素 Wegener肉芽肿、气道良性肿瘤、结节病、淀粉样变等[1]。

综上因素，目前国内外良性气道狭窄的病因构成比有明显的差别。在国外的调查研究中，西班牙 Cosano Povedano[3]报道良性中央气道狭窄 72例，气管切开及气管插管术后30例（41.7%），荷兰Kleiss[4]报道的良性中央气道狭窄63例中，气管切开及气管插管术后52例（83%），在国内研究中，余丽丽等[5]报道的良性气道狭窄273例中，气管肺结核166例（70.04%），气管插管及气管切开术后38例（13.92%）；李亚强等[6]报道的386例中央气道良性狭窄中，支气管结核248例（64.25%），气管插管及气管切开术后28例（15.03%）；陈延伟等[7]报道591例良性中央气道狭窄的病例中，支气管结核348例（58.55%），气管插管及气管切开术后21例（3.55%）。由此可见，国外最常见的良性气道狭窄的因素为气管切开术后或气管插管术后。而在国内，最常见的良性气道狭窄的因素则为支气管肺结核，这与我国肺结核的发病率有关。

2 良性气道狭窄的发病机制

目前良性气道狭窄的机制国内外的研究仍然有限，大多数考虑是因为基因调控因素、机械性压迫或摩擦气道、理化因素刺激气道、慢性炎症反应等，导致气道内壁局部坏死炎症反应，引起血管形成、成纤维细胞过度增殖、细胞外基质（ECM）沉积、胶原蛋白纤维合成增多等引起气道狭窄。

2.1 气道狭窄与机械性压迫的关系

气管插管或气管切开术后，气管导管的气囊对气道壁的压迫以及移位摩擦，加上吸痰对气道的刺激，机械通气对肺支气管的反复牵拉作用，造成对气道的应激反应。促使气管黏膜上皮细胞释放转化生长因子（TGF）、内皮素等细胞因子，同时肺泡上皮细胞的白介素-8（IL-8）、转化生长因子（TGF）-β表达上调[8-9]。TGF-β通过诱导细胞因子如血管内皮细胞生长因子（VEGF）的释放对气道组织进行修复和重塑。VEGF已经在气道狭窄的肉芽组织细胞上观察到表达增强的情况，增强的VEGF具有促进胶原纤维合成的作用[10]。在气囊的压迫下，引起气管黏膜缺血缺氧，诱发低氧诱导因子（HIF-1α）的合成，从而促进TGF-β、VEGF的过度表达，使成纤维细胞在受损气道上激活，成纤维母细胞过度增殖，导致气道瘢痕狭窄[11]。

2.2 气道狭窄与慢性炎症的关系

气道插管及气管切开术后，或多或少有口腔定植菌误吸进入气管内，这也是呼吸机相关性肺炎的主要因素之一；另外，很多危重患者，胃-食管反流，会加重气道壁的损伤，致其狭窄、瘢痕组织形成。国外有研究，即使气管插管3h以内，很多细胞因子及炎症反应因子都成倍增加[12]，这也揭示了插管患者，引起气道狭窄不仅是局部的反应，也和全身的免疫系统及应激反应相关。

2.3 气道狭窄与基因

转化生长因子（TGF）β1是TGF-β家族中的一员。TGF-β是一种有效的促纤维化生长因子[13]，其主要作用是诱导成纤维细胞的增殖和分化；有研究表明，TGF-β1 基因型为 C/C比C/T的患者，气管插管后更容易出现气道狭窄，从而解释，气道狭窄的出现与基因有关。

总之，在遗传基因的影响下，局部的机械性压迫应激、肺支气管的慢性炎症多种因素参与下，TFG等细胞炎症因子的激活释放，导致纤维细胞过度增殖、胶原纤维合成与ECM沉积，最终形成瘢痕，这也是气道狭窄发病机制的关键点，也是治疗气道狭窄的中心点。

3 良性气道狭窄的治疗现状

3.1 传统的外科手术

外科手术长久以来是良性气道狭窄的治疗金标准，最常见的术式是气管切除 + 断段吻合[14]。但是手术风险大，愈合慢，术后并发症多，甚至出现严重并发症如吻合口狭窄或（和）吻合口瘘，将严重影响患者的生存质量。而且手术也有局限性，如气管支气管广泛软化、外压性狭窄等则不合适行外科手术治疗。

3.2 内科介入治疗

随着肺脏介入治疗的迅猛发展，在良性气道狭窄的治疗中，内科介入治疗也越来越普遍。其包括激光消融、高频电、氩等离子体凝固技术（APC）、球囊扩张成形术、支架植入术、冷冻疗法、光动力疗法、腔内放疗、微波治疗等。

3.2.1 激光消融 主要治疗良性肿瘤、气道损伤，尤其病灶大的肉芽肿等，其效果较佳，但是安全性较差，如出血率、穿孔率高；不适合支架植入术后的治疗[15]。

3.2.2 高频电 是通过高频电流产生热量使组织凝固气化，具有的优点是多探头多方式的手术，包括电凝、电切等，主要副作用是气道损伤、气道穿孔、气管镜损伤等；

3.2.3 氩等离子体凝固技术（APC） APC是通过电离后具有导电性的氩气束(氩等离子体)，在氩气喷头和组织非接触的情况下传导高频电流，从而对组织产生凝固作用[16]。APC由于操作简便、疗效肯定，在国内应用非常广泛，是治疗增生性气道腔内病变（如良性肿瘤和单纯肉芽）简易快速的方法[1]。APC不适用于大面积的气道损伤及外压性气道狭窄。而且电凝本身会带来气道的二次损伤，立即再通效果好，但是反复电凝会使气道反复瘢痕形成导致再狭窄。

3.2.4 机械性扩张成形术 包括球囊扩张和硬质支气管镜扩张；球囊扩张成形术是治疗瘢痕性气道狭窄的最主要技术，该技术主要优点是操作简便、微创、安全性高，不需要全麻也可以进行操作。不过为了达到预期效果，一般得反复多次操作。最主要的并发症是气管黏膜撕裂、气管黏膜出血损伤，所以操作中需要逐渐增加气囊压力和直径。

3.2.5 支架植入术 对于其他治疗方式效果欠佳、外科术前的临时改善维持气道通畅、外压性气道狭窄、气道软化塌陷且不能行外科手术的患者才考虑支架植入术。但如果外压性气道狭窄是因为气道旁血管引起的情况，则不宜置放支架。对于良性气道狭窄，置放Dumon硅酮支架为最佳选择，硅酮支架的优势：硅酮的材质弹性及韧性好，与气管壁的兼容性好，长期留置于气管支气管中，顺应性佳，无毒，对气管的刺激性小，出现新的肉芽肿的机率小于金属支架。而且，硅酮支架无论什么时候均能较易取出。当然，它的缺点也就是比较容易移位。美国 FDA 2005年就做了严格规定，避免为良性气道狭窄的患者置入金属支架，而应该使用硅酮支架，同时还应避开急性感染期置入支架以削弱肉芽组织的形成[17-18]。

3.2.6 冷冻疗法 目前该疗法的原理是使用二氧化碳、一氧化氮、液氮等制造超低温（-40℃以下）对病灶组织进行反复冷冻，致使细胞崩解死亡，该疗法对气道损伤小，治疗后气管壁创面比较光滑，不容易形成瘢痕。不足之处是该疗法作用延迟出现，不适合作为急性狭窄、严重阻塞的抢救手段。医学研究表明，很大一部分良性气道狭窄的治疗效果较好，但冷冻治疗对人体的损害会随着次数的增多成正比，因此，冷冻疗法一般分多阶段进行[19]。

3.2.7 气道内近距离放射治疗 气管内照射，通过直接植入放射性物质（最常用192铱）或经过可弯曲支气管镜近距离照射气道瘢痕肉芽组织，促使成纤维细胞凋亡[1]。该法的并发症较多，如放射性支气管炎或肺炎，致死性大咯血等；目前该法仍需进一步临床研究。

3.2.8 其他 如光动力疗法，Nakagishi等[20]在兔子动物模型中，发现对气道内肉芽组织有明显的抑制作用，病理显示，接受疗法的病变部位胶原纤维和成纤维母细胞明显减少，从而抑制纤维增生。该疗法有望成为良性气道狭窄的一个新的治疗手段。向志等[21]通过纤支镜下对17例中心性气道狭窄的患者进行微波治疗，观察发现，治疗后患者的气促指数以及气道直径具有明显好转。故微波治疗也有待进一步临床研究。

3.3 良性气道狭窄的药物治疗

目前针对良性气道狭窄的药物治疗主要是抑制慢性炎症、瘢痕形成过程中炎症反应及增生反应。目前报道的包括抗生素、类固醇激素，丝裂霉素C、抗反流药物等。

3.3.1 抗生素 气道狭窄致使分泌物清除不畅，支架置入术后对气管壁的刺激及痰液的潴留，使气道内反复感染，加上胃-食管反流，很多定植菌在气道内滋生，故很多研究证明，抗生素的运用是必要的。有研究显示：肉芽增生与定植于支架的铜绿假单菌和金黄色葡萄球菌有关联[22],故抗感染需覆盖该菌，至于使用疗程等，仍无明确定论。

3.3.2 类固醇激素 国内研究：对于难治性良性中央气道狭窄的治疗,局部注射曲安奈德与常规介入联合应用可有效改善气促,有效避免支气管镜下黏膜组织出血、溃疡等情况的发生,临床疗效显著、安全性高[23]。局部注射曲安奈德联合常规介入方法可以延长结核性支气管瘢痕狭窄介入治疗后的再狭窄时间,安全性较高[24]。

3.3.3 丝裂霉素C 在国内外研究中，丝裂霉素C主要用于新鲜的、炎症期的、肉芽组织为主的瘢痕，作用比较肯定。龚正等[25]在比较气管镜介入联合局部丝裂霉素C与气管镜介入治疗气管切开术后气道狭窄的研究中，联合局部丝裂霉素C的疗效更佳。Kevin等[26]的回顾性队列研究，纳入了11例行肺移植后出现气道狭窄的患者,局部注射5mL浓度为0.4mg/mL的丝裂霉素C，观察治疗 3个月、6 个月后需要行球囊扩张的次数，结果表明需要次数明显减少，且治疗过程中未发现副作用。

3.3.4 其他 近年来，随着对β-榄香烯的研究，β-榄香烯通过下调经典的 Wnt /β-连环蛋白途径来抑制人类气道成纤维细胞的增殖，β-榄香烯对病变的气道成纤维细胞的增殖有一定的抑制作用，但没有时间依赖性，对正常的气道成纤维细胞没有影响，β-榄香烯可能诱导气道原代成纤维细胞凋亡和坏死，抑制成纤维细胞增殖和气道肉芽形成。该结果可能为气道狭窄的治疗提供了一种新方法[27-29]。

综上所述，良性气道狭窄的处理需要根据病因、病情的严重程度、患者体质、狭窄的类型、狭窄程度，不仅得考虑眼前解除狭窄引起的症状，更要考虑长远的效果，如再狭窄以及其他并发症。目前的各种治疗方式仍存在各自的优缺点，联合治疗是一个发展趋势。而对于良性气道狭窄的发病机制的研究仍是难点。如何做到合理应用先进的临床治疗技术，使患者最大程度获益，是当前追求的目标和面临的挑战。