肠道菌群与神经精神疾病的研究进展*

刘荣荣，李丽娟

1.大理大学公共卫生学院，云南 大理671000；2.大理大学云南省昆虫生物医药研发重点实验室，云南 大理671000

1 肠道菌群

数万亿的肠道微生物定殖于人体胃肠道内组成肠道微生物群。它包含1 000多种细菌，总数高达1013～1014个，是人体细胞总和的10倍，编码的细菌基因总数是人体基因总数的150倍，被称为“第二基因库”。正常人包含至少160种优势菌群，并且大多数菌群是厚壁菌门和拟杆菌门，它们占肠道菌群总数的90%以上，其次是放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和疣微菌门等[1]。肠道菌群参与机体的生长发育和衰老过程，具有改善人体新陈代谢、调节免疫、抗炎、抗氧化和抗衰老的功能。近年来，大量研究发现肠道微生物群可通过各种途径参与胃肠道和中枢神经系统(central nervous system，CNS)之间的双向交流；相反，大脑也可以调节肠道微生物群的结构组成并维持胃肠道环境的平衡。因此产生了一个新的生物医学概念，即“微生物-肠-脑轴”[2]。肠道菌群在胃肠道环境与CNS之间的相互作用中起着至关重要的作用，影响CNS功能发育与相关疾病的发展[3]。

2 微生物-肠-脑轴

微生物-肠-脑轴是通过神经-免疫-内分泌-代谢等途径将胃肠道微生物、胃肠道和中枢神经系统连起来，彼此调控，维持机体平衡[4]。胃肠道微生物与CNS交互作用的方式如下：（1）神经系统：胃肠道细菌直接或间接通过其产生的神经递质[如：多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、 谷 氨 酸(glutamic acid，Glu)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和γ-氨基丁酸(gama-aminobutyric ac-id，GABA)等]和神经毒性代谢产物(如氨气、右旋乳酸等)，激活肠道神经系统，经迷走神经和脊神经介导将信号传至CNS引发兴奋或抑制。（2）免疫机制：肠道细菌异常刺激免疫机制或Toll样受体介导免疫产生细胞因子，经由扩散或血脑屏障对CNS产生影响。肠道微生物群失衡，肠道通透性增加，可引发CNS炎性反应。（3）神经内分泌途径：肠道菌群可激活肠内分泌细胞以分泌作用于CNS的各种激素。（4）机体代谢：由肠道菌群产生的代谢物、氧化应激信号分子以及促炎细胞因子可以通过循环系统血脑屏障影响CNS。相反，大脑亦可以通过神经-免疫-内分泌体系调控胃肠功能。CNS通过激活胃肠黏膜免疫反应，释放细胞因子，活化下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）释放皮质醇，增加肠道通透性，通过迷走神经和脊神经影响自主神经系统，通过调控内分泌细胞、免疫细胞、细胞因子等影响胃肠道微环境，从而影响肠道细菌的组成[3]。

3 阿尔茨海默症

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人痴呆的最常见形式，临床上，大量神经元减少、脑部结构萎缩、脑中β-淀粉样蛋白(amyloid protein，Aβ)老年斑(senile plaque，SP)和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)为AD的病理标志[5]。β-淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)代谢产生Aβ，Aβ过度聚集在脑内沉积产生SP，Aβ寡聚物可以损害神经细胞，导致神经突触功能异常[6]。有研究认为Aβ寡聚物的形成是AD的主要诱因[7]。tau蛋白在微管蛋白合成微管中不可缺少，参与神经细胞骨架的形成，而tau蛋白过磷酸化导致NFT形成。胃肠道中存在多种菌属(例如大肠杆菌、葡萄球菌、芽孢杆菌及链霉菌等)分泌淀粉样蛋白，刺激氧化应激，激活小胶质细胞表面受体，释放炎症因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，tau蛋白过度磷酸化的恶化进一步触发AD[8]。最近的研究已经将正常小鼠和APP转基因小鼠肠道微生物群植入无菌APP转基因小鼠中，发现与对照组相比，前一小鼠脑中β-淀粉样蛋白斑块数量明显减少，在后一情况下，脑中β-淀粉样蛋白斑块数量升高；而将健康和AD模型小鼠的菌群植入无菌小鼠，发现后者出现更多的β-淀粉样蛋白斑块[9]。这表明肠道菌群的定植与AD疾病密切相关。抑制性神经递质GABA能减少机体的无意识运动，降低能量消耗，促进胃液及生长激素分泌，且谷氨酸能和胆碱能神经元需要通过GABA能神经元提供神经支配，GABA减少可引发机体认知障碍。在AD的严重病例中发现GABA水平显著降低[10]，这可能是引发AD的行为和心理症状的基础与肠道微生物紊乱有关。胃肠道中的多种细菌（乳杆菌属、双歧杆菌属）参与谷氨酸代谢产生GABA，其细菌数量的减少将影响胃肠道中GABA的水平，进而导致CNS中GABA水平降低，影响患者的认知功能[11]。临床报道[12]，乳酸菌、双歧杆菌等益生菌可调节胃肠道微环境，改善AD患者的认知障碍，进一步说明肠道菌群的定植与AD疾病密切相关。

4 帕金森病

帕金森病（Parkinson's disease，PD）的病因未明，发病率随年龄增加，是中老年人身上常见的中脑黑质DA能神经元坏死，纹状体DA大量减少，细胞内出现α-突触核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)聚集体及神经元形成路易氏小体(Lewy Body)为主的神经退行性疾病，而α-Syn是Lewy体的主要成分[13]。其典型运动症状（震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势平衡障碍）的临床表现可伴有非运动症状(胃肠道功能紊乱、睡眠和精神异常)。研究发现80%的PD患者早期会出现便秘、排便障碍等胃肠道症状，并且早于运动症状数年甚至数十年[14]。芬兰赫尔辛基大学一项研究显示，PD患者粪便中的普氏菌明显少于正常人，而肠杆菌科细菌增多，他们还发现以姿势步态障碍为主的PD患者肠杆菌科细菌的数量远多于那些以震颤症状为主的PD患者，并且PD患者姿势和行走症状的严重程度与肠杆菌的数量呈正相关[15]。这说明肠道细菌不仅与PD有关，还与运动表现型有关。普氏菌可分解碳水化合物，产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，调控肠嗜铬细胞分泌5-HT，作用于CNS相应受体以保护神经元[16]。普氏菌还参与肠黏膜层黏蛋白的合成，其数量的减少致使黏液生成减少，肠黏膜通透性增加，胃肠道与细菌内毒素接触的机会增加[17]，从而引发α-Syn蛋白过表达甚至发生错误折叠[18]。普氏菌数量的下降与肠杆菌的增加可能与肠道激素(如胃促生长素)下降有关[19]，肠道激素能够调控黑质DA功能以及限制神经元变性[20]，故其水平下降可能与PD发病有关。Braak等[21]提出胃肠道可能是PD发病的起源，并经由肠-脑轴的迷走神经和脊髓传至大脑。他们进行早期PD患者尸检，在其消化道肠神经中发现Lewy体。随着疾病的进展，在脊髓、脑干的迷走神经运动背核、前额皮质区及中脑中均发现Lewy体，而副交感神经也是最早和最常受α-Syn蛋白累及的结构。Holmqvist等[22]将α-Syn注入大鼠肠壁，发现该蛋白通过迷走神经以5～10 mm/d的速度向脑干转移，最后在大脑中发现α-Syn，说明α-Syn能够从肠道经神经元与运输相关的微管向大脑传播转运，进而发生PD。最新研究，将PD患者和正常的菌群分别植入无菌小鼠，发现前者出现运动缺陷，胃肠道功能减弱且发生便秘[23]，这进一步说明肠道细菌可能与PD疾病有关。

5 自闭症

自闭症又名孤独症，是先天发育障碍的一种婴幼儿常见病。自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一种广泛意义上自闭症的统称，它表现出自闭症的典型“三联症”(行为重复刻板、社交和语言交流障碍)的一部分。ASD患者大多会出现明显的胃肠道症状(腹胀、腹痛、便秘及胃食道反流等)和肠道菌群的改变[24]。研究发现，自闭症患儿胃肠道微生物群多样性低于正常发育儿童，其肠内有的降解和代谢碳水化合物的菌属如普氏菌属、脆弱拟杆菌、粪球菌属、未分类的韦荣菌科以及双歧杆菌属的丰度显著低于正常发育儿童。拟杆菌属、放线菌属、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌属、萨特菌属、瘤胃球菌属的数量明显高于正常发育儿童[25-27]。菌群失调增加了肠黏膜通透性，各种炎性细胞因子和代谢产物经由循环系统进入大脑，损伤CNS，导致患儿早期神经发育障碍。研究人员进一步探讨了自闭症患者的肠道症状、饮食构成以及自闭症的严重程度与肠道菌群之间的关系，发现自闭症的严重程度与肠道菌群的数量和多样性的减少存在明显相关[24]，而肠道症状和饮食构成与其无明显相关[4]。Weston等[28]发现，梭状芽胞杆菌是一种高危的自闭症因子，其通过分泌外毒素和丙酸盐，引发机体感染，而丙酸盐可引起机体发生自闭样症状。而自闭症模型小鼠使用脆弱拟杆菌或者多形拟杆菌治疗后菌群结构发生改变接近于正常小鼠[26]，且其自闭症状得以改善。最新研究也显示，乳酸菌可以调节肠道内环境平衡，促进自闭症的治疗[29]。采用菌群移植治疗艰难梭状芽孢杆菌引起的自闭症，在一定程度上治疗效果明显优于抗生素[30]。说明肠道微生物可能与ASD疾病有关。

6 抑郁症

抑郁症是一种病因未明的以心境低落、思维和意志减退为主的心境（情感）障碍疾病。研究表明，抑郁症与肠道微生物群之间存在双向交流，正常肠道微生物群的定植有利于改善抑郁症相关症状。单胺类神经递质(DA、5-HT)失衡，炎症反应，HPAA轴功能障碍，BDNF表达异常是当前抑郁症发作的几种假说。色氨酸是5-HT的前体，可以通过激活吲哚胺2，3-双加氧酶代谢产生犬尿氨酸，消耗色氨酸，影响色氨酸代谢产生5-HT，引起大脑中5-HT的下降。由色氨酸代谢的犬尿氨酸途径产生的喹啉酸可以破坏神经[31]，从而引起抑郁。HPAA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，抑郁症患者在应激情况下皮质激素释放激素、糖皮质激素增加，并激活HPAA轴。肠黏膜上有皮质激素释放激素的受体和分泌细胞，能够调控HPAA轴的激素，使皮质醇直接作用于肠道，影响胃肠道微生物结构，增加肠道通透性，刺激肠道神经元[32]。研究人员发现抑郁患者的炎症介质（IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α等）增加[33]。肠道菌群结构异常可引起炎症反应产生各种炎性因子，通过循环途径进入中枢神经系统，激活神经胶质细胞中的小胶质细胞，促进抑郁发作。大脑中的海马区参与人们的情绪变化，并且富含BDNF，身体受压以激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，BDNF在海马区的表达受到抑制，对皮质和海马神经元组成和功能造成损害，并促进抑郁发作。有研究表明，无菌小鼠较正常小鼠存在认知功能障碍，应激刺激后，皮质醇水平显著增加，皮质和海马区BDNF表达明显减少[34]。益生菌治疗后情况得到改善，提示胃肠道菌群在机体应激中至关重要。最新研究发现，抑郁症和正常人的菌群被植入无菌小鼠体内，结果发现，前者具有抑郁样行为，并且菌群的多样性发生了改变与抑郁症患者存在高度相似[35]，这表明肠道菌群的定植可以影响宿主的行为和相关疾病的发生。

7 精神分裂症

精神分裂症的病因复杂，以基本个性改变，思维、情感、人格和行为的分裂障碍以及精神活动的不协调为主要特征，一般无意识、智能障碍，一些患者可能有认知障碍。目前关于精神分裂症与神经发育以及炎性免疫方面的研究比较热。有人提出，肠道菌群能够调节人体的免疫炎性反应并影响神经发育，那么肠道菌群与精神分裂症之间可能存在关联。最新研究发现肠嗜铬细胞可以直接感受肠道刺激，并且肠嗜铬细胞可经突触与神经元连接，直接将信息传递至大脑[36]。嗜铬细胞参与肠胃调节，肠道微生物参与肠嗜铬细胞90%的血清素（又名5-HT）的分泌，从而影响脑内5-HT的含量。Yao等[37]研究了正常人和精神分裂症患者的5-HT和13种代谢产物，发现后者体内乙酰5-羟色胺/色氨酸、褪黑素/5-羟色胺的比值均有升高，精神分裂症组比在正常组中Trp-5HIAA（色氨酸-5-羟吲哚乙酸）之间的相关性降低。这可能是由于乙酰血清素的抗氧化作用，其刺激精神分裂患的氧化应激并增加血清素乙酰基转移酶水平。当5-HT转化为乙酰血清素时身体引起代偿，从而影响脑内5-HT水平。NMDA受体是一类谷氨酸受体，其调节记忆相关的突触形成。精神分裂症的发作可能与NMDA受体介导的异常信号通路有关[38]。最新的研究表明，NMDA受体拮抗剂可以改变身体的行为并引发类似精神分裂症的症状。NMDA受体激动剂可以减轻动物模型中的阳性和阴性症状并改善认知功能[39]。在无菌动物实验中发现，大脑皮质和海马区的NMDA受体亚基和BDNF的表达较对照组减少[40]。提示正常的肠道微生物群定植可以改善BDNF及NMDA受体的表达促进大脑神经发育，从而减少精神分裂症的发生。

8 展望

近年来随着人们对胃肠道微生物群与人类疾病的不断深入研究，已证实胃肠道微生物群在人体健康和疾病中有至关重要的作用。肠道菌群可经由神经、免疫、内分泌、代谢等途径在微生物-肠-脑轴作用下影响中枢神经系统，进而对机体大脑和行为产生影响。然而，它们如何相互作用和相互影响需要进一步研究和探索。明确微生物-肠-脑轴相互之间的具体作用机制，掌握肠道菌群与疾病之间的内在联系，将动物实验所取得的成果成功应用到临床上，这将为肠道菌群在治疗或预防神经精神等疾病方面提供新的思路和靶点。