治疗心力衰竭的新型器械——心房分流器的研究进展

尚小珂 陈澍 董念国 钟良 王斌 朱达 宋光远 廖曼 张长东

心力衰竭是各种慢性结构性或非结构性心脏病发展到后期的共同表现。美国现有620万例心力衰竭患者群体，并且由于人口老龄化的不断进展发病率持续增加［1］。针对这些患者的不良预后，已经有许多控制心力衰竭进展和提高心力衰竭患者生存率的治疗方法。近几年，在指南的规范药物治疗下开始出现一些辅助器械治疗（例如心脏再同步疗法、植入式监测器、心室辅助装置）和心脏移植等［2］。尽管如此，还需要进一步研发新的心力衰竭器械，以解决目前仍然较高的患者死亡率（高危亚组每年20%～25%）和大量的心力衰竭住院率（美国每年＞100万人次）［1］。

心房分流术是一种治疗心力衰竭的新方法。对于许多患者而言，临床症状和心脏功能受损的主要决定因素是左心房压力升高，这被认为是各种心脏疾病状态的“最终共同途径”［3］。医源性心房分流的理论依据是从先前的小房间隔缺损自然史研究中推断出来的，可以减少静息时和运动时的左心房压力，而不会显著降低心输出量或导致右心室衰竭或肺动脉高压。根据需要可以为左心房减负，新的分流实际上可以作为压力调节器［4］。自从先天性心脏病的发绀治疗和严重的难治性肺动脉高压患者的姑息治疗出现以来，已经知道用于创建这种分流术的经导管技术已有数十年。

心力衰竭中最常见为左心衰竭，主要临床表现为进行性劳力性呼吸困难，其原因在于左心前负荷增加、左心房及肺静脉压升高导致肺淤血［5］。早年在Lutembacher综合征的患者中就已发现，二尖瓣狭窄合并房间隔缺损患者在很长一段时间内是可以耐受的，通过房间隔缺损的左向右分流可以有效地降低左心房压力过载，房间隔缺损的存在可对心力衰竭患者产生有益的血流动力学效果［6］。Dorfs等［7］发现肺毛细血管楔压每增加1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心力衰竭死亡率显著增加9%（2%～11%）。基于上述研究发现，房间隔造口/留孔术已在临床上应用了数十年之久，主要针对一些新生儿房间隔依赖性复杂先天性心脏病、终末期心肌病心力衰竭及体外膜肺氧合辅助者、肺动脉高压晚期右心衰竭患者等，并且已有房间隔造口球囊、开窗房间隔封堵器、房间隔支架等少量应用于临床，但长期以来并无前瞻性对照研究，由于应用的患者往往为心力衰竭终末期或濒死阶段，该类手术的风险及获益一直存在争议［8］。

充血性左心衰竭目前根据左心室射血分数分为射血分数减低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFpEF）、射血分数中间值状态的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），治疗策略有明显差异，其中HFpEF一直缺少能确切改善预后的药物治疗方案，多数临床药物仅局限于降低心率及血压［9］。房间隔造口既往有少量临床应用，但术后3个月存在相当高（约90%）的闭合率，无法适用于临床患者［10］。至于多大的房间隔造口直径最为适合患者血流动力学改善，早期业内无明确概念。目前，基于心力衰竭器械的发展和推动，通过HFpEF患者的人体血流动力学数据用数学建模的方法研究发现，8～9 mm（0.5～0.6 cm2）是房间隔分流减压的最佳值，可使静息时左心房压降低30%，运动时降低40%，而右心房压和肺动脉压无增加，体肺分流量为1.2～1.4，保证左-右分流器的生理性心房压力梯度为2～5 mmHg［10］。2014年Sndergaard等［11］发表的关于置入心房间隔分流器械（interatrial shunt device，IASD）的First-In-Man研究，共完成11例HFpEF患者，共观察了1个月，患者的临床症状、纽约心脏病协会心功能分级、6 min步行试验及活动耐量、N末端B型脑钠肽前体、肺毛细血管楔压、心输出量等各项指标均有明显改善，无严重并发症及死亡发生。该研究首次将心房间隔分流的概念应用于HFpEF患者中，而且是首款永久置入性心房间隔分流器械。IASD装置是由围绕中央开窗的两个左右心房镍钛合金圆盘组成，外径为19 mm，中央通道是8 mm，手术通过经皮股静脉入径置入16 F鞘管，在X线和心内超声或经食管超声心动图引导下在中部卵圆窝经中隔穿刺后，将装置的前后盘先后释放使其双盘面夹持在房间隔两侧，装置部署后，左右心房之间有一个连接，通过压差让血流从左心房进入右心房。REDUCE LAP-HF研究［12］（单臂试验、假手术组对照）共纳入66例HFpEF患者，其中64例患者成功手术，并完成了1年随访，置入成功率高达97.0%（64/66），没有大的操作不良反应；1年随访依然显示良好的结果，运动时肺毛细血管楔压降低明显。基于上述试验表现出的良好效果及安全性，Corvia公司的该产品IASD于2016年5月获得了CE认证，用于治疗HFpEF和HFmrEF（左心室射血分数值40%～55%）患者。2018年Kaye等［13］发表了REDUCE LAP-HF研究3年随访结果，根据该研究队列的基线人口学和心血管状况，荟萃分析全球组慢性心力衰竭评分预测死亡率为10.2/（100人·年），而该研究队列观察的死亡率为3.4/（100人·年）（3年随访期间共6例死亡），比全球组低33%（P=0.02）。REDUCE LAPHF Ⅰ研究［14］是一项二期、随机、双盲、假对照控制、多中心临床试验，纳入患者被随机（1∶1）分为IASD组和假手术组，1个月随访结果显示组间纽约心脏病协会心功能分级改善的差异并未达到统计学意义；1年随访结果显示，IASD组因心力衰竭导致的年住院率为0.22/（患者·年），假手术组为0.63/（患者·年）（P=0.06），试验第1年心力衰竭住院事件的累积发生率IASD组为19%，而假手术组为41%（log-rank P=0.08），全因死亡率IASD组（1/21，4.8%）与假手术组（3/22，13.6%）差异也无统计学意义（P=0.61）。美国食品药品监督管理局审批的全球多中心、扩大的关键性研究REDUCE LAP-HF Ⅱ研究（NCT03088033）已经于2017年启动，其结果令人期待。

以色列V-WAVE公司开发了V-Wave房间隔分流装置，第一代产品是沙漏状镍钛框架，部分覆盖了自膨胀聚四氟乙烯裙作为猪三叶心包瓣膜的锚，由prolene缝合线将其缝合在一起，瓣膜的作用是防止右至左心房血流（瓣膜缝合在分流器的右心房侧，当压力梯度变为从右至左时瓣膜关闭）［15］。2015年EuroIntervention发表了V-Wave的第1例人体研究结果，患者为1例70岁HFrEF患者，左心室射血分数35%，纽约心脏病协会心功能分级Ⅳ级，手术获得成功，效果良好［16］。2016年Lancet发表了关于V-Wave的初期研究结果，共10例HFrEF患者完成手术，随访3个月，显示该装置具有较高的置入成功率，且未见并发症及死亡发生，患者临床症状及血流动力学参数改善［17］。2018年Rodés-Cabau等［18］发表V-Wave治疗36例HFpEF及HFeEF患者的1年随访结果，手术成功率为94.7%（36/38例），在1年随访时间内，静息体肺分流量从平均的1.2∶1降到了1.1∶1，14%患者没有心房间血流，同时伴有生物瓣膜小叶的血管翳增厚和孔径损失，血流受阻的原因是生物瓣膜小叶的血管翳渗透；V-Wave分流器置入3个月时所有患者分流仍然是明显的，但到12个月时，有5例（5/36，13.9%）患者的V-Wave在瓣膜处发生了堵塞，另有13例（13 /36，36.1%）发生了狭窄。房间隔分流孔的长期维持可能是患者长期随访中判断其临床获益的重要标准，因此其第二代产品将腰部瓣膜去掉，并增加了沙漏支架的覆膜面积，目前初步临床结果也已公布［19］。进一步的全球多中心、随机、对照、双盲、拟纳入500例纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级症状性心力衰竭患者，其关键性RELIEVE-HF研究已经启动并招募了第一批患者，研究结果同样值得关注。

Occlutech公司的心房流量调节器（atrial flow regulator，AFR）是一种镍钛合金网状装置，由两个扁平圆盘和一个带有中心开窗1～2 mm的连接颈组成，中心开窗可实现双向流动，开窗尺寸为4、6、8 mm或10 mm，在房间隔造口术后经股静脉入径送入10～12 F输送系统，其最早设计用于肺动脉高压晚期右心衰竭患者及Fontan术后静脉循环衰竭患者。2015年Patel等［20］首次将AFR用于治疗一位患有严重且不可逆的肺动脉高压、右心衰竭女性患者。2017年Rajeshkumar等［21］发表AFR用于治疗12例肺动脉高压患者的6个月观察研究。2018年Manuri等［22］完成2例Fontan术后患者的晚期开窗治疗，其通过增加心房水平右向左分流来减轻患者的右心衰竭及体循环淤血水肿症状，但是右向左分流会明显降低患者的体循环氧合状态，如缺损过大则有性命之忧。该产品近期开始着手于左心衰竭患者的临床试验性应用。一项国际试验PRELIEVE trial正在进行，招募30例有症状的心力衰竭（HFpEF或HFrEF）且在过去12个月有一次因心力衰竭住院的患者，目前已发表3个月初步结果，1年临床结果有待公布［8］。

HFpEF患者的左心室舒张功能和顺应性降低，若负荷过重则会将一部分压力转化给心房和肺，从而导致肺静脉压力的上升，尤其是在运动过程中，患者很容易出现呼吸困难、活动耐力下降等症状。心房分流术通过在房间隔上穿刺一个小洞，形成分流，从而减轻心房的压力过载，可改善患者活动耐量，降低纽约心脏病协会心功能分级，降低再住院率及减少因心功能恶化导致的死亡，且已有的研究结果显示其并不降低反而增加了心输出量［14］。由于目前主流心力衰竭器械治疗方式价格均十分昂贵，国内推广较为缓慢。大量心力衰竭患者没有得到有效治疗，生存率低，迫切需要经济、安全、有效的治疗办法。使用房间隔分流装置进行的心房分流术这一新兴的技术方向有效性和安全性良好，适应证广泛，价格预计远较传统心力衰竭器械便宜，容易推广，这项技术或许能成为心力衰竭尤其是HFpEF治疗中的一个重要里程碑［23］。这一领域目前国内已有包括杭州德诺和武汉唯柯两家公司开发出了同类产品，并先后进入了临床早期可行性研究阶段，前者通过直径可调式支架进行射频消融打孔的方式，房间隔没有置入物，后者则通过改进器械的可回收、可更换性能进一步改善了这项技术的安全性和可靠性。未来这一方向有望成为心力衰竭的一种安全有效并改善广大患者生存现状的治疗方式。