早期宫颈癌保留生育功能的保守性手术的肿瘤预后及妊娠结局

柯琪文 综述 马利国 审校

暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院，广东 深圳 518000

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。国际癌症研究署数据显示，2018年全球宫颈癌新发病例56 984 7 例，死亡病例31 136 5 例，位列全球妇女常见癌症及妇女癌症相关死亡疾病的第4 位[1]。随着宫颈癌筛查技术的规范与普及，越来越多的宫颈癌患者在早期被发现，且治疗后的存活率大大提高。同时宫颈癌发病日益趋向于年轻化。而由于女性首次生育年龄的推迟，部分早期宫颈癌患者尚未生育，这使得在治疗恶性肿瘤的同时保留生育功能，成为年轻患者更好的选择。

DARGENT 学者在1994 年首次报道经阴道根治性宫颈切除术(radical vaginal trachelectomy，RVT)，该术式保留了患者生育能力，被认为是近年来治疗早期宫颈癌治疗的最重要进展之一。在过去的20年中，关于该术式总计超过1 000例的累积数据证实了其良好的肿瘤学结局和产科预后。YING等[2]的一项Meta 分析显示，对病变＜2 cm 早期宫颈癌患者行根治性宫颈切除术，其复发率、5年无复发生存率、5年总生存率与行广泛性子宫切除术相比并无显著差异。同时，其他手术方式陆续被投入临床实践，例如经腹根治性宫颈切除术、全腹腔镜根治性宫颈切除术、机器人辅助下腹腔镜根治性宫颈切除术。

尽管对于早期宫颈癌的年轻女性来说，根治性宫颈切除术是一种可行的保留生育能力的方法，但根治性宫颈切除术需要切除宫旁组织，由此带来较高的并发症，如膀胱功能障碍、性功能障碍以及与自主神经损伤相关的结肠直肠运动障碍。同时，由于剩余宫颈很少，根治性宫颈切除术后的早产问题尤为突出，各种方式RT 术后的早产率为39%～57%不等[3]。而PLANTE等[4]对125 例行根治性宫颈切除术的患者进行病理回顾，其中91 例(73%)患者术前行宫颈锥切，最终78 例(62%)在根治术后的宫颈标本无残留癌灶或仅残留高、低度病变。WONG 等[5]分析了108 例通过冷刀锥切术或LEEP 诊断为IA1 至IB1 早期浸润性宫颈癌的资料，这些患者随后接受了根治性子宫切除术，锥切标本上浸润深度≤5 mm和切缘阴性的患者，最终的子宫标本上无(0%)残留疾病。

考虑到这些因素，近年来宫颈癌保留生育功能手术研究的热点指向相对保守的手术方式，如宫颈锥切术(cervical conization)、单纯性宫颈切除术(simple trachelectomy)。

1 保守性手术的依据及适应证

许多学者对根治性全子宫切除术后的病理进行回顾，具有良好病理特征(组织类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌，肿瘤直径≤20 mm、间质浸润≤10 mm、不伴淋巴血管间隙浸润(lymph-vascular space invasion，LVSI)及淋巴结受累)的亚组中，其宫旁浸润的概率极低，小于1%[6-17]。因此，对于具备上述条件的早期患者，宫旁的切除受到质疑。

对于具备良好病理特征的早期低风险患者，是否可合理地缩小手术范围，减少宫旁的切除？SIA 等[18]回顾了1 530 例IA2 期早期宫颈癌患者，其中44.6%行单纯子宫切除术，55.4%行根治性全子宫切除术，两组的5 年生存率分别为97.6%和95.1%，差异无统计学意义。TSENG 等[19]分析了 2 571 例 FIGO IB 期患者，807例行了相对保守的手术(如：宫颈锥切术、宫颈切除术、单纯性子宫切除术)，1 764 例行根治性手术，对比两组10 年疾病特异性生存率无差异(92.3%vs 93.5%，P=0.511)。CARNEIRO 等[20]设计了一项前瞻性随机对照试验，将40例IA2～IB1(≤2 cm)的患者1∶1分配行单纯性子宫切除术或改良根治全子宫切除术，中位随访16.2 个月，2 年无病生存率分别为95%和100%(P=0.405)。在低风险的早期患者中，更彻底的宫旁切除手术不会提供额外的好处。

而对于希望保留生育功能的患者，术前准确评估宫旁浸润情况，宫颈锥切术或单纯宫颈切除术联合淋巴结切除术很可能替代传统根治性宫颈切除术，用于保留生育功能。近年来有许多研究提出，基于术前磁共振成像(MRI)上的肿瘤大小、血清鳞状细胞癌、前哨淋巴结的状态、LVSI、基质浸润深度构建的列线图模型，对宫旁浸润的预测具有极佳的特异性及敏感性[21-23]。其中，LVSI是具有争议的因素，它的存在增加了淋巴结受累的风险，但如果盆腔淋巴结阴性，很多研究不将此列为保守手术的禁忌证。

2 手术方式及肿瘤预后

2.1 宫颈锥切术 宫颈锥切术作为IA1 期LVSI(-)者标准手术治疗方式已被广泛接受，目前也有用于IA2 期甚至 IB1 期的报道。SMRKOLJ 等[24]纳入 89 例IA2鳞癌患者，评估肿瘤间质浸润深度、淋巴脉管间隙浸润状态等指标后，对其中74.2%(66 名)行锥切手术(伴或不伴盆腔淋巴结切除)，应用Rainer's系统确定锥切的资格。平均随访18.78 年，整个队列的存活率为98.87%，锥切治疗组存活率为98.48%，提示宫颈锥切术对于IA2 期宫颈癌患者也可以是一种安全的治疗方法。MANEO 等[25]提出宫颈锥切术适用于肿瘤直径15～20 mm 伴淋巴结阴性IB 期患者。研究纳入36 例Ib1 期患者，肿瘤直径≤20 mm，其中有5 例患者(14%)伴有脉管浸润。所有患者接受宫颈锥切术，标本切缘均为阴性。中位随访时间为66个月，1例患者在术后34 个月盆腔淋巴结复发，1例患者在宫颈锥切手术3 年后行子宫切除术，于子宫标本上发现微浸润腺癌。DITTO 等[26]对 22 例早期患者(病灶＜2 cm)进行宫颈锥切术和腹腔镜下盆腔淋巴结切除术。其中IA2期 6 例、IB1 期 16 例，鳞癌 10 例、腺癌 11 例、腺鳞癌 1例，LVSI 阳性9 例。共有18 例患者成功保留了生育功能(3 例盆腔淋巴结阳性、1 例放弃保留生育功能而均行宫颈癌根治术)，平均随访48.8 个月，行保守手术患者均未发现复发。BOGANI 等[27]对26 例早期患者(IA1-IB1，FIGO 2018)行宫颈锥切+盆腔淋巴结切除手术后，随访75个月，无一例患者复发。在对此问题的综述中，2013年READE等[28]总结既往文献，得到锥切术后总的复发率为4/197(2.0%)，由宫颈癌导致的死亡率为1/145(0.7%)。

近年国内学者陆续展开前瞻性随机对照研究，纳入低风险的早期宫颈癌患者，随机分配至根治性宫颈切除术组或宫颈锥切术组，各研究中中位随访1～3 年不等，对比两组术后复发率无差异，提示对于低风险的早期宫颈癌，2 种手术均有较高的治疗有效性和安全性[29-32]。综合前人的研究，2019年ZHANG等[33]对比了根治性宫颈切除术和宫颈锥切术在治疗中的作用，纳入60 项观察性研究涉及2 584 例ⅠA1～ⅠB1 期患者进行荟萃分析，其中成功行宫颈锥切术347 例，行宫颈根治术2 273 例，前者复发率和死亡率分别为0.4%、0%，后者为2.3%、0.7%，提示在低风险早期宫颈癌中行宫颈锥切术不改变肿瘤预后。

2.2 单纯宫颈切除术 单纯子宫颈切除术是指手术切除范围超出肿瘤边界7～10 mm，并切除子宫颈管，但不涉及宫旁组织切除[34]，常与盆腔淋巴结切除联合，用于ⅠA2～ⅠB1 期的需要保留生育功能的宫颈癌患者。PALAIA 等[35]纳入 14 例 FIGO 分期≤IB1、肿瘤大小＜2 cm、无LVSI、无淋巴结转移的患者接受单纯单纯宫颈切除+盆腔淋巴结切除术，中位随访38 个月，13 例患者存活，无一复发证据，1 例患者死于其他疾病。同样的手术方式，RAJU 等[36]纳入的15 例LEEP或冷刀锥切标本切缘阴性、肿瘤大小≤1 cm、无淋巴脉管间隙浸润、肿瘤中高分化的IA2 或IB1 期患者，其中5 例为IA2 期，10 例为IB1 期，53%(8/15)的手术标本无残留病变，均无淋巴结受累，中位随访96个月，未观察到复发。PLANTE 等[37]队列中，纳入50例低危早期宫颈癌患者(肿瘤直径＜2 cm)，行单纯宫颈切除+前哨淋巴结活检(±盆腔淋巴结切除术)，其中11例为IA1伴有LVSI，13例为IA2，26例为IBI，病理类型为鳞癌、腺癌及其他，在最终的术后病理中，60%(30/50)的宫颈切除标本中无残留的浸润性病灶，92%(46/50)的患者淋巴结阴性，3 例患者存在孤立肿瘤细胞，1 例患者淋巴结微转移。中位随访76 个月，5 年无进展生存期和总生存期分别为97.9%和97.6%；仅1例鳞癌患者出现局部复发接受放化疗治疗后再次复发，行盆腔廓清术，术后再次复发，并死于宫颈癌。

尽管一些笔者在IA2 期患者中行宫颈锥切术，在IB1 期患者中行单纯性宫颈切除术，但在大多数研究中，对于宫颈锥切术和单纯性宫颈切除术的适应证没有明确的定义。锥切术可能是较小和局限性宫颈病变的首选方法，而对于病变范围较广的患者，可推荐行单纯宫颈切除术。2019年FOKOM等[38]纳入347例仅通过保守手术治疗的早期宫颈癌患者(大多数患者的病灶直径＜2 cm)进行分析，其中82 例行单纯子宫切除术，88例行单纯宫颈切除术，176例行宫颈锥切术，最长随访时间168个月，计算得粗复发率为1.7%，粗死亡率为0.3%，肿瘤结局可观。因此，对于癌灶直径＜2 cm、间质浸润深度＜2/3、淋巴结阴性的IB1 期宫颈癌患者，可实施单纯宫颈切除手术，但仍需要更多的临床数据。

3 关于复发

BENTIVEGNA等[39]纳入13项关于宫颈锥切或单纯宫颈切除的研究，涉及242例患者，行保守手术的患者中共记录了4 例复发，其中1 例未记录原始数据，2例伴有LVSI，并且其中1例为IA期，不伴有LVSI的复发患者仅在子宫上发现微浸润腺癌，队列中不伴有LVSI患者未报道浸润性的复发疾病。因此笔者认为，在肿瘤直径≤2 cm 的患者中，若伴有LVSI，保守性手术不作为推荐方式。同时，无论采取哪种方式，均应保留8～10 mm的阴性切缘。TOMAO 等[40]发现宫颈锥切手术后以局部复发为主(86%)。SLAMA 等[41]进行的另一个研究得到类似的结论，并认为可以通过补救手术或放疗成功治疗，而阴道镜检查是检查复发疾病最敏感的方法。

4 妊娠结局

大量研究表明保守性手术后具有良好的妊娠率，但依旧存在不良的产科预后，包括自然流产、早产等。端英维等[42]选择早期宫颈癌患者120例作为研究对象，分为观察组80例与对照组40例，对照组给予经阴道广泛宫颈切除术，观察组给予宫颈锥体切除术，在妊娠率方面，观察组6 个月及1 年分别为27.5%、60.0%，而对照组是10.0%、27.5%，观察组显著高于对照组(P＜0.05)。但保守性手术术后依旧存在不良的产科预后，包括自然流产、早产等。RAMIREZ 等[43]综述了7份关于宫颈锥切手术或单纯性宫颈切除手术的文献，共163 例患者接受了保守性手术，56 例患者成功受孕，获得73次妊娠，8例正在进行的，30%的妊娠以足月分娩结束，流产率为21%，早产率为9%，与根治性宫颈切除术后的妊娠结局相似。然而，ZHANG等[33]的荟萃分析数据显示，宫颈锥切术后妊娠率为36.1%，自然流产率为14.8%，早产率为6.8%，相比于宫颈根治术后的妊娠率(20.5%)、自然流产率(24.0%)和早产率(26.6%)，宫颈锥切术有更好的妊娠结局。ROB 等[44]提出，妊娠中期流产或早产的风险与残留宫颈间质数量呈负相关，但要以不牺牲肿瘤预后为前提。

5 结论

当前文献表明，对于希望保留生育能力的低风险的早期宫颈癌患者，采用宫颈锥切术或单纯宫颈切除术联合盆腔淋巴结切除术此类保守性手术是可行的，避免了广泛的宫旁切除，在不损害肿瘤学结果的情况下减少了并发症，并有更好的妊娠结局。低风险的标准包括：良好的组织学类型、肿瘤大小≤2 cm、不伴有LVSI、无宫旁浸润及淋巴结受累。为了确保安全和良好的结果，需要在术前进行认真评估，审慎地选择合适的病例。同时，保守手术仍然是一种临床试验方法，仍需要前瞻性试验为保守手术在这些低风险患者中的作用提供更具体的证据。