非典型神经内分泌肿瘤伴人绒毛膜促性腺激素升高1例

卢帅军 汪芳 毛玉山

神经内分泌肿瘤是一组起源于弥散神经内分泌系统的异质性肿瘤，可发生于全身多个部位。神经内分泌肿瘤并不罕见，总体发病率呈迅速增长趋势。本院收治了1例神经内分泌肿瘤伴人绒毛膜促性腺激素（hCG）升高的非典型病例，现将诊治经过报道如下。

患者男，37岁。因“体重减轻2个月”于2018年2月21日来宁波大学医学院附属医院就诊，门诊拟“异常体重减轻”收治入院。2个月前患者与小儿玩闹后出现反复胸口刺痛，情绪焦虑，体重持续下降（2个月来体重下降约15kg），伴心率增快（约110次/min），无口干多饮、发热。既往体健。入院查体：体温36℃，脉搏115次/min，呼吸 20次 /min，血压 124/86mmHg；神志清，精神一般，皮肤黏膜及巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，无突眼，颈软，无甲状腺肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心率115次/min，律齐，未闻及明显杂音；腹平软，无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（-），肠鸣音5次/min；双下肢无水肿，双足背动脉搏动正常，双侧巴氏征（-）。2月22日实验室检查结果：白细胞计数9.6×109/L，淋巴细胞百分比15.3%，中性粒细胞百分比76.1%，超敏C反应蛋白10.6mg/L；红细胞计数7.29×1012/L，血红蛋白 196g/L，红细胞压积0.63，平均血红蛋白量26.9pg，平均血红蛋白浓度311g/L；乙肝表面抗原7 355S/N，乙肝e抗体0.004S/CO，乙肝核心抗体0.01S/CO；γ-谷氨酰转肽酶74U/L，钠 134.5mmol/L，氯 97.6mmol/L，肌酐 49.1μmol/L，总胆固醇 2.54mmol/L，高密度脂蛋白0.81mmol/L，载脂蛋白AⅠ0.69g/L，载脂蛋白 E 65mg/L，葡萄糖6.21mmol/L，果糖胺 1.08μmol/L，前白蛋白 171mg/L，唾液酸 791mg/L，淀粉样蛋白A 14mg/L，同型半胱氨酸18.8μmol/L；游离 T4为 16.37pmol/L，甲状腺素 159.06nmol/L；癌胚抗原（CEA）817.24μg/L。24h动态心电图检查示：窦性心动过速。胸部X线检查示：双肺慢性炎症及纤维条索。不均质脂肪肝考虑，建议增强检查；肝内钙化灶。2月23日肝胆胰脾B超检查示：胆囊息肉样病变；甲状腺B超检查示：右侧甲状腺结节（拟TI-RADS 3类）。2月25日检测降钙素为＞2000ng/L。2月 26日检测 hCG β亚基（β-hCG）为1 330IU/L；无痛肠镜检查示：大致正常结肠黏膜，肠道准备极差，大量粪水潴留；无痛胃镜检查示：糜烂性胃炎。2月27日检测性激素示：黄体激素0.66IU/L，促卵泡成熟素0.84IU/L，促泌乳素494.46MIU/L，雌二醇 478.88pmol/L，总体睾酮34.66nmol/L；检测甲状旁腺素、乙型肝炎病毒（HBV）DNA、促肾上腺皮质激素均未见异常。2月28日骨髓细胞检查示：粒系增生活跃伴中幼粒细胞比例偏高；红系增生活跃，比例及形态无明显异常。3月3日PET-CT检查示：考虑肝癌可能性大，伴多发转移瘤；患者要求转上级医院进一步治疗。转院后继续追踪该病例，3月29日肝穿刺提示肿瘤细胞AE1/AE3（+）、CK7（+）、CK19（部分 +）、CEA（+）、β-catenin（胞膜 +）、MUC-1（+）、SYN（+）、CgA（+）；结合肿瘤细胞形态及免疫组化标记结果，首先考虑“神经内分泌肿瘤”。

讨论神经内分泌肿瘤起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞，具有显著的异质性[1]。人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、肝胆、支气管、肺、肾上腺、副神经节、甲状腺及其他部位。本例患者以不明原因消瘦入院，前后排查1个多月，最终确诊时已回天乏术。现查阅文献资料对该病例作回顾性分析。

该患者入院筛查肿瘤标志物显示CEA水平异常升高，临床考虑肿瘤的可能。但在非恶性的情况下，肝炎、酒精性肝硬化、胰腺炎等也可能引起CEA水平升高。该患者同时检测出脂肪肝及乙肝“小三阳”等，因此需要排除它们与CEA水平异常升高的关系。故检测了患者HBV-DNA、血清甲胎蛋白水平，结果显示均正常，似乎可以排除乙型肝炎的直接影响。同时，实验室检查发现患者β-hCG水平异常增高，鉴于其有“乙型肝炎”病史，笔者查阅文献证实：肝母细胞瘤和肝细胞癌患者β-hCG水平不会增加[2]。众所周知，β-hCG有促卵泡成熟活性、促甲状腺活性及促睾丸间质细胞合成并分泌睾酮的作用；而含有滋养层细胞的肿瘤能产生β-hCG。长久以来，hCG作为滋养层细胞肿瘤、胚胎性肿瘤的标志物而被广泛应用。含有合体滋养层细胞的精原细胞瘤、胚胎性癌及原发性绒毛膜癌等男性生殖细胞肿瘤均可出现hCG异常增高，且原发性绒毛膜癌升高最明显。除滋养细胞肿瘤外，许多其他恶性内分泌肿瘤也可表达异位的hCG，与恶性肿瘤生长的自我调控能力、肿瘤的形成发展和转移特性以及肿瘤微环境和免疫耐受的形成有一定的关系[3]。β-hCG水平的异常同时，还伴有性激素水平紊乱，故应考虑其他恶性肿瘤表达异位分泌的可能。

降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种多肽激素，主要功能是抑制破骨细胞生成，增强成骨过程，使骨组织释放的钙盐减少，促进骨盐沉积，增加尿磷，降低血钙和血磷。此外，降钙素还作用于肾脏，抑制肾小管对钙、磷、氯、钠的重吸收等。该患者降钙素＞2 000ng/L，结合其有甲状腺结节病史，且CEA水平异常，考虑甲状腺髓样癌的可能。甲状腺髓样癌是甲状腺癌中少见的病理类型，起源于滤泡旁C细胞，C细胞属神经内分泌细胞，能分泌降钙素、CEA其他多肽类激素，因此病理学将甲状腺髓样癌归为神经内分泌系统肿瘤[4]。临床上，多数甲状腺髓样癌患者以单侧或双侧甲状腺肿块为主诉就诊，当肿瘤外侵到包膜外及周围组织时可出现声音嘶哑、气道受压、吞咽困难等症状；另外，部分患者以顽固性腹泻为主要症状，主要由于C细胞分泌的神经内分泌激素引起。但该患者没有上述体征，且相关的辅助检查也不支持。后来PET-CT检查示“考虑肝癌可能性大，伴多发转移瘤”，患者转到上级医院进一步排查，结合肝穿刺结果、肿瘤细胞形态及免疫组化标记结果，首先考虑神经内分泌肿瘤。

神经内分泌肿瘤主要分布在消化道，约占75%[5]。近年来流行病学调查发现，神经内分泌肿瘤并不罕见，总体发病率呈迅速增长[1，5]。在消化道恶性肿瘤中，神经内分泌肿瘤患病率位居第二[6]。回顾该患者的病例资料，前期虽有相关指标的异常，但经各种排查和文献查找，现基本明确这是一种类型极似甲状腺髓样癌的少见病例[7]。