晚期肺癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及诊治进展

2020-01-08王悦虹张如卉

浙江医学 2020年12期

王悦虹张如卉

肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤，肺癌的治疗已由化疗、靶向时代进入了免疫治疗的时代。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作为二线治疗已使驱动基因阴性的部分晚期非小细胞肺癌的5年生存期延长超过了3倍，给患者带来长期生存获益[1-2]。然而，免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）不容忽视，irAEs可影响免疫治疗的顺利进行，小部分严重不良反应甚至具有致死性，因此临床医生了解irAEs及其处理策略非常重要。现笔者从irAEs的发生机制及特征、肺癌ICIs治疗相关irAEs的概况、严重及难治性irAEs的诊治3个方面作一述评。

1 irAEs的发生机制及特征

ICIs目前主要包括程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受体配体 1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂。ICIs并不直接作用于肿瘤细胞，而是使被抑制的T细胞功能恢复从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。irAEs发生机制尚不完全明确，现主要认为有以下几方面原因：（1）活化的T细胞攻击正常组织，诱导自身免疫反应[3]。（2）增强体液免疫，使机体原来存在的一些自身抗体如甲状腺球蛋白抗体的表达增高，此与免疫相关性甲状腺炎的发生相关；（3）一些炎性细胞因子分泌增加：如IL-17在Ipilimumab所致的结肠炎患者中明显升高，与免疫相关性肠炎的发生相关。（4）CTLA-4异位表达引起的细胞毒反应：正常垂体细胞可表达CTLA-4，CTLA-4抑制剂与CTLA-4结合可增强补体介导的炎症反应，这可能是免疫相关性垂体炎发生的原因。

ICIs作用机制与化疗和靶向治疗不同，因此irAEs有其独特的特征：（1）几乎可累及全身各个器官或组织；（2）具有瘤种异质性，即同一ICIs在不同瘤种其irAEs的毒性谱有差异；（3）PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂所导致的irAEs不良反应谱及严重程度不同：前者更多引起肺炎、甲状腺功能减退、关节痛、白癜风等，而后者更多见的是肠炎、垂体炎、皮疹等；CTLA-4抑制剂的≥3级的irAEs高于PD-1/PD-L1抑制剂；（4）大部分i－rAEs具有可逆性，且程度较轻，≥3级的irAEs发生率在10%左右[4]；（5）irAEs与预后的相关性目前尚存在争议，前瞻性研究曾报道了PD-1单抗治疗6周内不出现irAEs患者的临床获益与出现irAEs的患者无统计学差异[5]，而近期也有研究显示PD-1单抗治疗晚期非小细胞肺癌患者中的irAEs发生率与临床获益成正相关[6-7]；（6）irAEs的发生时间具有较大的时间跨度，几乎可贯穿免疫治疗全过程。

2 肺癌ICIs治疗irAEs的概况

因同一ICIs在不同肿瘤中其不良反应谱有差异，因此本文对肺癌的irAEs进行了分析和阐述。目前国际上在肺癌治疗领域已获批的ICIs包括PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab，而目前CTLA-4抑制剂单独使用尚没有肺癌适应证。本文对来自以上ICIs治疗的多项非小细胞肺癌临床试验的不良反应进行分析显示，因作用机制不尽相同，PD-1及PD-L1抑制剂的irAEs谱有所不同[8]。

2.1 PD-1抑制剂irAEs 来自Nivolumab和Pembrolizumab的多项临床研究表明：PD-1抑制剂在晚期肺癌治疗中常见不良反应有：疲劳（8%～16%）、乏力（10%～12%）、食欲减退（6%～14%）、腹泻（4%～14%）、皮疹（7%～13%)、恶心（5%～10%）、发热（5%～10%）、甲状腺功能减退（4%～12%）、甲状腺功能亢进（4%～8%）、肝功能异常（3%～8%）、肺炎（4%～7%）及关节炎/关节痛（4%～5%）等。3级以上常见不良反应有：严重皮肤反应、肺炎、腹泻及结肠炎等。少见不良反应有：贫血、甲状腺炎、肾炎、垂体炎、自身免疫性肝炎、胰腺炎、1型糖尿病、脱发、粒细胞减少、心脏毒性及血小板减少等，发生率常＜1%[9-14]。

2.2 PD-L1抑制剂irAEs 来自Atezolizumab及Durvalumab的临床研究表明：PD-L1抑制剂常见不良反应有：食欲减退（26%～37%）、呼吸困难（20%～28%）、疲劳（20%～27%）、恶心（18%～25%）、发热（16%～17%）、乏力（10%～19%）、腹泻（7%～20%）、关节痛（12%～15%）、骨骼肌疼痛（11%～13%）、失眠（13%）、便秘（5%～17%）、水肿（9%）、皮疹（5%～9%）及贫血（6%～12%）等。甲状腺功能减退（5%～9%）、周围神经炎（3%～4%）等相对少见，肺炎（2%～4%）的发生率低于PD-1抑制剂。3级以上常见不良反应有：呼吸困难（3%～7%）、贫血（1%～3%）及肺炎（1%）等。少见不良反应有：味觉障碍、白细胞减少、结肠炎、自身免疫性肝炎、脱发及血小板减少等[15-17]。

2.3 肺癌ICIs联合治疗irAEs

2.3.1 PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂irAEs 来自Nivolumab或Pembrolizumab联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab的临床研究数据显示，与ICI单药治疗相比，双免疫联合治疗所致irAEs增加，主要表现为：乏力（27%～50%）、皮肤不良反应（31%～37%）、食欲减退（11%～33%）、腹泻（11%～33%）、甲状腺功能减退（17%～22%）、甲状腺功能亢进（10%）、关节痛（7%～17%）、肺炎（3%～17%）、甲状腺炎（9%）、肾上腺皮质功能减退（2%～8%）、低钠/钾血症（3%）及肺栓塞（3%）等。3级以上常见不良反应有：肺炎、急性肾损伤及结肠炎[18-19]。

2.3.2 ICIs联合化疗irAEs 来自Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab联合化疗的临床研究数据显示，ICIs联合化疗组较单纯化疗组不良反应增加，发生率＞10%的不良反应有：乏力、皮疹、腹泻、呕吐、贫血及甲状腺功能减退等。3级以上不良反应有：贫血、血小板减少、中性粒细胞减少及肺炎等[20-22]。

2.3.3 ICIs联合EGFR-TKI irAEs 目前不推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合小分子靶向药EGFR-TKI治疗，两者联用发生严重irAEs的风险明显增加：包括免疫性肺炎、免疫性肠炎及免疫性肝炎等，亦有因irAEs致死的报道[23-24]。

3 严重及难治性irAEs的诊治

对于irAEs的处理目前国内外已有多个指南和共识发布，如ESMO、ASCO、NCCN、CSCO等。总的治疗原则是根据CTCAE 4.03版进行分级治疗。1、2级irAEs推荐局部或口服类固醇激素治疗，而3、4级irAEs除停止ICIs治疗外，需静脉使用较大剂量类固醇激素、疗效不佳者使用免疫抑制剂。大部分irAEs具有可逆性且能良好控制。但少部分患者临床表现严重或不能通过类固醇激素有效控制，属于危重或难治型，这些患者可能因大剂量或长时间激素治疗继发相关不良反应、或因irAEs未控制或原发肿瘤进展等原因危及生命。因此，对于严重及难治性irAEs的处理是目前临床诊疗的难点。

3.1 免疫相关性肺炎最常表现为肺间质损伤，其中急性间质性肺炎及弥漫性肺泡损伤综合征是其中最危重的类型。其他如机化性肺炎和肉瘤样肺肉芽肿病等肺部病变，进展相对缓慢，但需与感染或原发病肺癌的进展进行鉴别。与恶性黑色素瘤相比，肺癌患者更易发生免疫相关性肺炎甚至3级及以上免疫相关性肺炎[25]。接受过放疗及具有肺病基础疾病，特别是间质性肺病的患者发生率更高[26]。3级及以上免疫相关性肺炎建议收住入院，静脉类固醇激素治疗[推荐甲基强的松龙1～4mg/（kg·d）或其他等效药物]，若对激素治疗不敏感者可加用免疫抑制剂治疗，如英夫利西单抗、吗替麦考酚酯或环磷酰胺。重症及难治性免疫相关性肺炎的病死率较高，原因与irAEs难以控制及继发严重感染相关，因此推荐激素治疗的同时使用广谱抗生素。细胞因子拮抗剂如IL-6受体抑制剂如Tocilizumab等与激素早期配伍使用可能成为新的治疗趋势[27]。

3.2 消化系统irAEs

3.2.1 肝脏irAEs 3级以上肝脏irAEs发生率约1%～2%，需与活动性病毒性肝炎鉴别。治疗原则是建议永久停用ICIs，静脉使用类固醇激素、吗替麦考酚酯和他克莫司。疗效不佳时，建议专科治疗。激素无效时应用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗，不推荐英夫利昔单抗治疗。在危重和难治的肝脏irAEs处理中已经有应用IL-6受体抑制剂、抗CD20单抗成功的病例报道[27]。

3.2.2 胃肠irAEs 以腹泻和结肠炎为主要表现，因其有引起溃疡性结肠炎等自身免疫性消化系统性疾病的可能，3级以上严重irAEs必须采取积极住院处理，使用类固醇激素治疗。对于难治性肠道irAEs首先需排除巨细胞病毒和难辨梭状芽孢杆菌等继发感染，如激素治疗效果不佳，必要时快速升级至英夫利昔单抗或α4β7整合素拮抗剂维多珠单抗[28]，还可以使用IL-6抑制剂、IL-1抑制剂、IL-17单抗、IL-23单抗及IL-12单抗[27]。最新研究报道用粪菌移植成功治疗难治性ICIs相关结肠炎的案例，提示调节肠道菌群的干预方法可用于改善ICIs相关结肠炎[29]。

3.3 肾脏irAEs 常表现为急性肾小管间质性肾炎（ATIN），其它还包括免疫性肾小球疾病、血栓性微血管病（TMA）、微小病变性肾病、免疫复合物肾小球肾炎和ICIs引起的药物性狼疮肾等[30]。建议对伴急性肾损伤的患者进行仔细的病因评估，如病情变化或影响重要药物使用决策时，应积极进行肾活检。建议对于3级肾脏irAEs永久停用ICIs，监测肌酐和尿蛋白，予类固醇激素治疗，若1周后仍＞2级可考虑加用硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素，英夫利西单抗及吗替麦考酚酯等，4级irAEs危及生命者需肾脏替代治疗[31]。

3.4 心脏irAEs 主要有心肌病变、心包炎、心律失常及瓣膜病变等，心脏irAEs发生率较低，但是具有高致死性特点，以心肌炎最为常见[32]。2018年3月Lancet杂志报道了101例确诊的ICIs相关重症心肌炎患者（发病率约0.06%～1%），这些患者心肌组织中见大量T淋巴细胞和巨噬细胞浸润，提示免疫炎症为其主要发病机制。一旦发生严重心脏irAEs，病死率高达46%。大部分患者在ICIs治疗早期发生心肌炎，中位发病时间为27d[33]。重症心肌炎患者应立即终止使用ICIs，早期启动大剂量糖皮质激素治疗。若激素治疗24h症状无改善，可考虑加用免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、他克莫司或英夫利昔单抗等。对中重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利昔单抗[34]。近期有文献报道用抗CD52单抗-阿仑单抗清除外周血T细胞治愈难治性心肌炎的病例[35]。目前有用CTLA-4激动剂阿巴西普抑制T细胞的辅刺激信号通路治疗难治性心肌炎和用ATG治疗成功的个案报道[36-37]。但由于安全性问题，这些药物使用时应充分评估患者风险获益比。

3.5 皮肤irAEs 免疫相关皮肤严重irAEs罕见，目前报道皮肤严重irAEs有Stevens-Johnson综合征、伴嗜酸性粒细胞增多、大疱性皮炎、系统症状的药疹及中毒性表皮坏死松解症[38]，一些皮肤改变如银屑病、紫癜性皮疹等也可呈危重和难治性[39]。严重皮肤irAEs需永久停药，使用类固醇激素治疗[40]，文献报道显示硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、四环素类抗生素和烟酰胺等可以作为有效的类固醇激素替代药物。对严重银屑病使用抗TNF-α、IL-1阻断剂、抗 IL-23和抗IL-12单抗已有成功的报道，皮肤血管炎的治疗推荐用抗CD20单抗[27]。

3.6 血液系统irAEs

3.6.1 贫血包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和再生障碍性贫血，诊断时均需排除药物、虫蛇咬伤、细菌、病毒感染等导致的溶血性贫血。AIHA报道较多，男女比例相当，以Nivolumab更为常见。一经确诊，建议永久停用ICIs，需要类固醇激素治疗，如无效或恶化给予免疫抑制剂，如抗CD20单抗、免疫球蛋白、环孢素和吗替麦考酚酯等，大部分表现为重度贫血者需要输血支持[41]。再生障碍性贫血建议使用造血生长因子，ATG联合环孢素、环磷酰胺等治疗;建议对难治性患者给予血小板受体激动剂艾曲波帕和支持治疗。

3.6.2 免疫性血小板减少症（ITP）晚期肿瘤患者出现血小板减少比较常见，诊断ITP前需排除如感染、肿瘤进展及其他药物相关血小板减少原因。大部分ITP出现即为3～4级，需停用ICIs，尽快开始糖皮质激素治疗，必要时应用免疫球蛋白。治疗失败可予利妥昔单抗、艾曲波帕或二线免疫抑制药物如环孢素、硫唑嘌呤及脾切除治疗[42-43]。

3.6.3 中性粒细胞减少症较为罕见，几乎均为个案报道，以依匹单抗最多见，纳武单抗及帕博利珠单抗次之。粒细胞减少发生为3～4级，患者均永久停用ICIs，使用皮质激素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗[44]。

3.6.4 获得性血友病 3级以上毒性反应，需永久停止使用ICIs，根据Bethesda法检测抑制物的表达水平选择凝血因子替代治疗，给予类固醇激素联合抗CD20单抗、利妥昔单抗治疗，如果继续恶化给予环孢素或其他免疫抑制剂[44]。

3.7 内分泌系统irAEs 内分泌irAEs多为迟发型，最常见的irAEs为甲状腺功能异常，亦有垂体炎、肾上腺皮质功能减退及自身免疫性糖尿病酮症酸中毒的报道[45-46]。肿瘤患者接受免疫治疗前后应进行甲状腺功能及垂体功能检查，尤其是既往有自身或家族免疫性疾病的患者更应重视。一旦确诊应使用激素替代疗法，比如缺乏ACTH者用氢化可的松，甲状腺功能减退患者可给予甲状腺激素治疗，甲状腺功能亢进患者可给予抗甲状腺药物治疗等。但如出现垂体增大导致占位症状和肾上腺危象等内分泌急症时，应立即停用ICIs并需要专科医生参与诊治[47]。

3.8 神经系统irAEs

3.8.1 重症肌无力 3级以上irAEs建议永久停用ICIs，类固醇激素治疗，避免使用可能加重肌无力的药物，如β-受体阻滞剂、喹诺酮类、氨基糖苷类及大环内酯类抗生素等，治疗效果不佳时可使用免疫球蛋白或血浆置换。

3.8.2 无菌性脑膜炎 3级以上irAEs建议永久停用ICIs，在脑脊液结果明确以前，经验性给予阿昔洛韦或无环鸟苷抗病毒及抗生素治疗。确诊后建议类固醇激素治疗，可联合免疫球蛋白。如果病情进展或出现自身免疫性脑病，可给予抗CD20单抗或者血浆置换。

3.8.3 格林巴利综合征 2级以上irAEs均需永久停止ICIs，密切监测神经系统症状和呼吸功能。建议免疫球蛋白或者血浆置换，连续5d。应用类固醇激素并逐渐调整剂量。对疼痛患者，给予非阿片类药物治疗疼痛[48]。

3.9 类风湿性关节/骨骼/肌肉irAEs

3.9.1 类风湿性关节irAEs 类风湿性关节炎样irAEs分级最高为3级，目前尚未出现危及生命的致死性irAEs。建议暂停ICIs，使用4～6周类固醇激素，如果症状无改善可给予其他免疫抑制剂，如甲氨喋呤、柳氮磺胺嘧啶或来氟米特等。亦可在激素适量应用疗效不佳时推荐首选使用IL-6抑制剂托珠单抗或英夫利昔单抗。严重或难治性关节炎使用IL-1抑制剂、IL-6抑制剂、抗IL-17单抗、抗TNF-α单抗、抗IL-23和抗IL-12单抗及Janus激酶抑制剂均可有效控制，并可缩短整体用药周期[27]。

3.9.2 肌炎或肌痛 2级以上irAEs需停止ICIs，立即用类固醇激素治疗。对于重症和难治性的病例应考虑肌肉活检，可考虑给予静脉免疫球蛋白及血浆置换，各大指南/共识均未推荐免疫抑制剂治疗[49]。

3.10 眼irAEs 可表现为葡萄膜炎、巩膜炎等。3级以上irAEs原则上应永久停用ICIs，但可根据发病的严重程度、前期对ICIs治疗的获益以及对糖皮质激素治疗的反应，谨慎选择少部分患者恢复ICIs治疗。3～4级毒性反应均应于开始类固醇激素治疗前请眼科会诊，根据建议使用局部或全身激素治疗[3]。