利妥昔单抗在抗MuSK抗体阳性重症肌无力中的应用进展

李婷 杨丽

重症肌无力（MG）是由自身抗体介导的针对神经肌肉接头（NMJ）突触后膜的自身免疫性疾病，迄今已发现的致病性抗体包括抗乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体。其中，抗MuSK抗体阳性重症肌无力（MuSK⁃MG）患者占全部重症肌无力患者的5%～8%［1］；与抗AChR抗体阳性（AChR⁃MG）、抗AChR和MuSK双抗体阴性重症肌无力患者相比，MuSK⁃MG患者发病时间更早，可累及延髓肌、颈肌和呼吸肌，且发病时临床分期和病情更严重，传统治疗方法不能有效控制疾病进展，甚至部分患者出现激素或免疫抑制剂不良反应［1］。

利妥昔单抗（RTX，美罗华）是通过基因重组技术研制的针对B淋巴细胞（以下简称B细胞）表面CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，最初仅用于治疗人类恶性、难治性滤泡低分化型非霍奇金淋巴瘤（NHL）［2］。近年来，利妥昔单抗逐渐尝试应用于一些自身免疫性疾病，特别是在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、特发性血小板减少性紫癜（ITP）等疾病中已经取得显著疗效［3⁃5］。晚近研究表明，利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力可有效降低复发风险并减少肌无力危象的发生次数［6⁃7］。本文拟就利妥昔单抗治疗MuSK⁃MG的疗效和安全性进行综述。

一、B细胞在MuSK⁃MG中的作用

MuSK⁃MG与AChR⁃MG的致病性抗体不同，抗AChR抗体主要包含IgG1和IgG3，通过补体激活，导致AChR数目减少和结构破坏；而抗MuSK抗体则以IgG4为主，仅有少量的IgG1和IgG3，IgG4可引起严重的突触后膜结构破坏，而补体激活较少见［8⁃11］。动物实验显示，将MuSK抗体纯化的IgG4、IgG1和IgG3分别注入补体缺陷小鼠，IgG4可以诱发肌无力症状，出现神经肌肉接头AChR密度降低和片段化；而分离MuSK抗原特异性Fab片段可诱发MuSK⁃MG病理改变，提示抗MuSK抗体是通过非Fc片段依赖性致病机制而致病，与抗AChR抗体的致病机制有所不同［9］。尽管迄今MuSK⁃MG的免疫应答始动环节尚未阐明，但B细胞在免疫学发病机制中的作用极为重要。B细胞是获得性免疫应答的主要成员之一，其发育过程主要经历原B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、初始B细胞、成熟B细胞和记忆性B细胞阶段，最终分化为能够产生抗体的浆细胞。B细胞除可以产生抗体外，还可以释放促炎性因子。研究显示，MuSK⁃MG患者在B细胞发育早期即存在B细胞免疫耐受缺陷，导致原B细胞系异常，影响记忆性B 细胞［11］。Vander Heiden 等［12］通 过单细胞测序分析发现，MuSK⁃MG患者外周血中原B细胞和记忆性B细胞可变区的重链序列和轻链序列与AChR⁃MG患者有所不同。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1，包括鼠源可变区Fab片段和人源IgG1 Fc片段。CD20是B细胞表面特异性抗原，表达于干细胞和浆细胞阶段之外的所有B细胞表面，而利妥昔单抗可删除B细胞，从而影响其功能，包括抗体产生、抗原提呈、细胞因子分泌、免疫调节，以及T淋巴细胞（以下简称T细胞）和巨噬细胞活化等。利妥昔单抗对B细胞的作用机制包括：（1）抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。利妥昔单抗的Fab片段可与B细胞表面CD20相结合，Fc片段可与自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、T细胞等效应细胞的Fc受体相结合，从而诱导B细胞溶解。（2）补体依赖性细胞毒性（CDC）作用。利妥昔单抗与B细胞表面CD20相结合，同时结合补体C1q，激活补体级联反应，产生膜攻击复合物（MAC），从而导致B细胞溶解。（3）通过调理作用，促进B细胞在网状内皮系统（RES）的清除作用，即抗体或补体与病原体或其他颗粒抗原相结合，通过与巨噬细胞表面Fc受体或补体受体结合，进而加强吞噬细胞对病原体的吞噬作用。此外，小部分T细胞亚群可表达CD20，利妥昔单抗直接靶向此亚群。通过上述作用机制，利妥昔单抗可于给药后3天内删除外周血中90%的B细胞［13］。

二、利妥昔单抗治疗MuSK⁃MG的临床研究

由于MuSK⁃MG在全部重症肌无力中的比例较低，故对其治疗一直缺乏来自随机对照双盲临床试验的证据。2008年，Illa等［14］报告3例 MuSK⁃MG 和3例AChR⁃MG患者应用利妥昔单抗治疗的结果，根据美国重症肌无力基金会（MGFA）分型，MuSK⁃MG患者为Ⅳb～Ⅴ型、AChR⁃MG患者为Ⅳb型，两组患者既往均曾应用过泼尼松、静脉注射免疫球蛋白、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，但治疗反应较差，该作者所采用的利妥昔单抗治疗方案为利妥昔单抗375 mg/（m2·周）静脉滴注，连续治疗4周后改为375 mg/（m2·月）连续静脉滴注2个月；采用干预后状态（PIS）对药物疗效进行评价，治疗后临床症状达到完全稳定缓解（CSR）、药物缓解（PR）、最小临床表现（MM）或症状改善（improvement），则认为该药治疗有效，若治疗后症状不变（unchanged）或症状恶化（worsened），则认为该药治疗无效；随访9～22个月，所有患者临床症状均获改善，3例MuSK⁃MG患者治疗后3个月达到最小临床表现并维持至随访9、15和22个月，3例AChR⁃MG患者治疗后3个月达到症状改善状态，但其中2例治疗后9和12个月症状恶化，经再次静脉滴注利妥昔单抗375 mg/m2后症状缓解；随访9个月时，所有患者均停用免疫抑制剂，同时减少激素口服剂量，与AChR⁃MG组（泼尼松40～60 mg/d）相比，MuSK⁃MG组激素剂量（泼尼松15～20 mg/d）减少更为显著。该项研究还发现，在临床症状改善的同时，患者血清抗体滴度亦明显下降，利妥昔单抗治疗后3个月，MuSK⁃MG组抗MuSK抗体滴度下降约50%，AChR⁃MG组抗AChR抗体滴度下降约40%；而利妥昔单抗治疗后9个月，MuSK⁃MG组抗体滴度较AChR⁃MG组下降更显著（85%对43%，P=0.046）；且所有患者均未发生药物不良反应［14］。该项研究的结论是：利妥昔单抗治疗可以使重症肌无力患者临床症状获得改善、致病性抗体滴度下降，且药物安全性良好；与AChR⁃MG组相比，MuSK⁃MG组治疗后9个月血清抗体水平下降更为显著，且与持续的临床症状改善相关。

2011年，Blum等［15］对低剂量利妥昔单抗治疗重症肌无力的有效性和安全性进行观察，分为MuSK⁃MG（MGFA分型Ⅲb～Ⅳb型）组（3例）和AChR⁃MG（MGFA分型Ⅱa～Ⅴ型）组（11例），利妥昔单抗治疗前状态为接受过泼尼松、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、他克莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯等药物治疗，但反应较差或存在药物不良反应，此次入组后利妥昔单抗治疗方案为500 mg/次静脉滴注、间隔2周，共给药2次，采用流式细胞术检测B细胞比例、血清抗MuSK或AChR抗体表达变化，若临床症状加重或发生B细胞删除（即外周血B细胞占总淋巴细胞比例＜1%）则再次予利妥昔单抗治疗（方案同前），随访3.50年。随访结束时，疗效评价结果显示：两组共11/14例患者获得临床症状改善、3例MuSK⁃MG患者达到完全稳定缓解或药物缓解；AChR⁃MG组有4例达最小临床表现、4例症状改善、3例症状不变，12/14例免疫抑制剂和（或）静脉注射免疫球蛋白或血浆置换次数减少；对于同时应用激素的患者，泼尼松口服剂量减少约为52%。该项研究还同时发现，当患者出现症状恶化时外周血B细胞比例恢复至1%以上（即B细胞恢复），提示利妥昔单抗的疗效与B细胞删除的持续时间相关，因此应规律检测患者外周血B细胞比例，建议若B细胞恢复应再次予以利妥昔单抗治疗［15］。该项研究14例患者利妥昔单抗治疗后仅出现轻至中度不良反应，2例表现为流感症状，自觉发热和血压升高；1例出现甜味味觉，血常规嗜酸性粒细胞计数增加并发生贾第虫病，经甲硝唑治疗后病情有所好转；1例发生带状疱疹，服用阿昔洛韦后好转［15］。该项研究首次在重症肌无力患者中探索低剂量利妥昔单抗的有效性和安全性，同时也提示定期检测外周血B细胞比例的重要性。

2012 年，Díaz⁃Manera 等［16］报告 其有关利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力有效性和安全性的评价结果：纳入的17例患者中6例为MuSK⁃MG（MGFA分型Ⅳb～Ⅴ型）、11例为AChR⁃MG（MGFA分型Ⅲa～Ⅴ型），利妥昔单抗治疗前曾应用泼尼松、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、他克莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯等，但反应较差，此次利妥昔单抗治疗方案为375 mg/（m2·周）静脉滴注，连续治疗4周后改为375 mg/（m2·月），继续治疗2个月，若临床症状加重则重复给药1次，随访4～60个月、平均31个月。结果显示，MuSK⁃MG组患者治疗后3个月均达到完全稳定缓解或最小临床表现，且临床症状改善与血清抗体表达水平下降有关，停用免疫抑制剂同时泼尼松剂量明显减少（平均剂量自49 mg/d减至6.5 mg/d），治疗后近3年均达最小临床表现，此后无需再应用利妥昔单抗，3例抗MuSK抗体呈阴性、3例抗MuSK抗体水平下降＞80%；AChR⁃MG组10/11例治疗后3个月仅症状改善，泼尼松剂量减少（平均剂量自30.5 mg/d减至17.2 mg/d），但是免疫抑制剂剂量无明显减少，其中6例治疗后17个月（6～34个月）复发，再次予以利妥昔单抗治疗；两组患者中仅2例治疗后出现轻微不良反应，表现为面部发红和皮疹，静脉滴注甲泼尼龙后症状好转［16］。该项研究平均随访时间31个月，较既往研究长，提示利妥昔单抗对重症肌无力既有效又安全，且与AChR⁃MG患者相比，MuSK⁃MG患者对利妥昔单抗的治疗反应更佳且免疫抑制剂或激素的应用剂量均明显减少［16］。与此同时，该项研究还表明病程与利妥昔单抗疗效呈负相关，可能是由于利妥昔单抗作用于浆细胞前体，可删除短时程浆细胞，而对长时程浆细胞无明显影响。亦有研究显示，利妥昔单抗治疗后IgM（反映短时程浆细胞）水平降低，而IgG（反映长时程浆细胞）水平无明显变化，提示抗MuSK抗体（主要为IgG4）可能由短时程浆细胞产生［17⁃18］。

2013 年，Keung等［19］采用利妥昔单抗治疗 9 例难治性MuSK⁃MG患者，剂量为375 mg/（m2·周），连续4周为1个周期、间隔6个月，共治疗2～5个周期，随访2.0～5.5年，所有患者均达到最小临床表现或更好，自第1个治疗周期开始临床获益持续41个月（20～66个月）、自第2个周期开始病情缓解持续21个月（14～40个月），经利妥昔单抗治疗后5个月（1～29个月）免疫抑制剂逐渐减量，于治疗后12～56个月无需再同时应用免疫抑制剂或激素。治疗期间不良反应较轻，仅1例停用免疫抑制剂1个月后出现轻度吞咽困难，经泼尼松5 mg/d治疗后症状缓解；1例首次接受利妥昔单抗治疗期间出现面色潮红和瘙痒；1例首次和第2次治疗期间出现寒战和发热，停用利妥昔单抗后症状缓解并缓慢静脉滴注后症状消失；其余患者均无严重不良反应。该项研究提示，利妥昔单抗治疗难治性MuSK⁃MG具有良好的有效性和安全性。

2016 年，Anderson等［20］首次开展有关利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力的前瞻性研究，纳入6例MuSK⁃MG患者、5例AChR⁃MG患者和3例双抗体阴性患者，利妥昔单抗治疗方案为375 mg/（m2·周），连续治疗4周后改为375 mg/（m2·月），连续治疗3次，或改为750 mg/（m2·2周），连续治疗2次，平均随访（22.6±2.4）个月，采用肌力评价量表评价临床症状。结果显示，所有患者临床症状均明显好转，免疫抑制剂和激素口服剂量、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换次数明显减少，其中1/6例MuSK⁃MG患者和3/5例AChR⁃MG患者仍需联合应用免疫抑制剂，但是未对两种亚型患者的激素剂量、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换次数变化进行比较；共计3例患者治疗后出现头痛症状，经非甾体抗炎药（NSAID）治疗后好转。该项研究提示，利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力具有良好的有效性和安全性，且重复周期治疗可有效控制疾病加重，但是该项研究发现，血清中的CD19/20+B细胞在治疗早期即被删除，因此CD19/20+B细胞恢复并不提示临床复发。

2017年，在Afanasiev等［21］进行的单中心回顾性研究中，共纳入3例MuSK⁃MG患者、21例AChR⁃MG患者和4例双抗体阴性病例，利妥昔单抗治疗方案为375 mg/（m2·周）、连续治疗4周，或1000 mg/次、间隔2周后再予1000 mg/次、共治疗2次，间隔6个月或症状加重时再次以375 mg/m2或1000 mg静脉滴注，总剂量为（4.8±2.5）g，随访 6～60个月、平均27.2个月。随访结束时，所有患者肌无力症状均明显改善，32.14%（9/28）患者达最小临床表现且激素剂量减少，但未进行两种亚型的对比分析；39.29%（11/28）治疗后出现轻度不良反应，如支气管炎、流感症状、发热和感觉异常等，1例出现短暂性外周血粒细胞计数减少、1例出现肺炎、1例发生进行性多灶性白质脑病（PML），表明与单纯应用免疫抑制剂的患者相比，利妥昔单抗可能增加多灶性白质脑病的发病率。

2017年，Hehir等［22］开展一项多中心双盲前瞻性临床研究，共纳入55例MuSK⁃MG患者，随机分为利妥昔单抗组（24例）和单纯激素或免疫抑制剂治疗组（对照组，31例），其中利妥昔单抗治疗方案为375 mg/（m2·周），4周为1个周期，间隔6个月再进行1个周期的治疗，随访时间＞3.50年，以重症肌无力状态和治疗强度（MGSTI）评分作为主要研究终点。其结果显示，利妥昔单抗组58.33%（14/24）肌无力症状达MGSTI 2级或更好，对照组16.13%（5/31）达MGSTI 2级或更好（P=0.002）；利妥昔单抗组66.67%（16/24）患者临床症状达最小临床表现，对照组25.81%（8/31）达最小临床表现（P=0.003）；利妥昔单抗组29.17%（7/24）患者需同时口服泼尼松，对照组74.19%（23/31）需同时服用泼尼松（P=0.001），而且利妥昔单抗组泼尼松口服剂量低于对照组（4.5 mg/d对 13 mg/d，P=0.005），利妥昔单抗组12.50%（3/24）患者需同时联合应用免疫抑制剂，对照组80.65%（25/31）需联合应用免疫抑制剂（P＜0.001），提示利妥昔单抗可以显著减少MuSK⁃MG患者联合应用激素和免疫抑制剂的种类和剂量［22］。该项多中心双盲前瞻性临床研究为利妥昔单抗治疗MuSK⁃MG患者具有良好的有效性和安全性提供了Ⅳ类证据。

2018 年，Beecher等［23］进行利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力的前瞻性研究纳入9例MuSK⁃MG患者、10例AChR⁃MG患者以及3例双抗体阴性病例，利妥昔单抗治疗方案为375 mg/（m2·周），连续治疗4周后改为375 mg/（m2·月）仅治疗1次，或改为750 mg/（m2·2周）共治疗2次，若临床症状加重再以750 mg/m2治疗1次，随访6～66个月、平均（28.8±19.0）个月，随访结束时，MuSK⁃MG组、AChR⁃MG组患者肌无力评分均降低，但组间差异未达到统计学意义，与既往研究结果不尽一致［22］，推测可能与样本量较小有关；所有患者治疗后激素剂量减少［（25.2±15.1）mg/d对（7.3±7.1）mg/d，P=0.002］、复发间隔延长［（17.1±5.5）个月对（13.5±0.7）个月］，但未进行MuSK⁃MG组与AChR⁃MG组的对比；至随访结束时，4/9例MuSK⁃MG患者停用免疫抑制剂或激素、1/10例AChR⁃MG患者停用免疫抑制剂或激素；3例出现头痛，均无严重不良反应。

2019年，Chan等［24］报告了其对低剂量利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力的长期随访结果，共纳入6例MuSK⁃MG患者（MGFA分型0～Ⅳ型）、28例AChR⁃MG患者（MGFA分型Ⅰ～Ⅴ型）和4例双抗体阴性患者，利妥昔单抗治疗方案为500 mg/次静脉滴注、间隔2周，共治疗2次，若症状加重再予500 mg治疗。结果显示，63.16%（24/38）患者治疗1～2个周期、36.84%（14/38）患者治疗3～9个周期，随访时间1～131个月、平均55个月，临床症状明显缓解，免疫抑制剂或激素剂量减少；与AChR⁃MG组相比，经利妥昔单抗治疗后MuSK⁃MG组重症患者较少，可能与该组患者治疗前症状相对较轻有关［24］。该项研究证实，低剂量利妥昔单抗对难治性重症肌无力患者长期有效；其中，5例AChR⁃MG患者治疗后数天至3年死亡，与患者年龄较大（平均68岁）且病情较重有关，死亡原因为胶质母细胞瘤、胸腺瘤转移、肠胃炎、吸入性肺炎、心跳骤停等，但是否与利妥昔单抗直接相关尚待进一步研究［24］。

2019 年 ，澳 大 利 亚 的 Topakian 等［25］对 56 例 重症肌无力患者的临床资料回顾进行分析，包括MuSK⁃MG患者14例、AChR⁃MG患者39例、血清双抗体阴性患者3例，该项研究利妥昔单抗治疗方案为500 mg/周或1000 mg/周或375 mg/（m2·周），连续治疗2周（不同治疗中心剂量略有不同），然后根据外周血B细胞比例进行维持治疗，对于治疗后再次出现临床症状的患者再次予以利妥昔单抗治疗，方案同前，另有少部分患者固定时间重复治疗，随访10～53个月、平均20个月。结果显示，至随访结束时，MuSK⁃MG组和AChR⁃MG组分别有12/14例和64.10%（25/39）患者达最小临床表现或更好，有10/14例和35.90%（14/39）患者达完全稳定缓解，提示与AChR⁃MG组患者相比，MuSK⁃MG患者缓解率更高（P=0.022）。其中，有84.62%（33/39）患者治疗后激素剂量减少＞50%，甚至完全停用，但未进行MuSK⁃MG与AChR⁃MG患者的对比分析；治疗期间未见严重不良反应。该项研究是迄今样本量最大的利妥昔单抗治疗重症肌无力的回顾性研究，表明利妥昔单抗可以有效且快速控制重症肌无力病情，尤以MuSK⁃MG患者获益更大。

三、利妥昔单抗治疗方案及剂量

目前尚无较为一致的治疗方案，初始治疗方案主要参照B细胞淋巴瘤方案：375 mg/（m2·周）、连续治疗4周或1000 mg/次、间隔2周、共治疗2次。后续治疗方案各医疗中心不尽一致：（1）每6个月治疗1次，剂量同初始剂量。（2）定期检测外周血CD19+B细胞比例，若＞1%，再给药1次，剂量为375 mg/m2。（3）定期检测外周血CD27+CD19+B细胞比例，若＞0.05%，再给药1次，剂量为375 mg/m2。此方案经在AChR⁃MG患者中实施，证实临床症状与外周血CD27+CD19+B细胞比例相关，但尚待在MuSK⁃MG患者中加以验证。（4）小剂量利妥昔单抗。①初始剂量为1000 mg，具体方案为500 mg/次、间隔2周、共治疗2次，若临床症状加重再予以1000 mg。②初始剂量为600 mg，具体方案为100 mg（第1天）、500 mg（第2天），监测外周血CD19+B细胞比例，若＞1%，再予以600 mg。此方案已在AChR⁃MG患者中证实，利妥昔单抗600 mg可删除B细胞并维持6个月以上，且临床症状与外周血CD19+B细胞删除相关，尚待在MuSK⁃MG患者中进一步验证。

四、利妥昔单抗治疗MuSK⁃MG的安全性

利妥昔单抗治疗重症肌无力的不良反应通常为轻至中度，绝大多数患者能够耐受或仅需门诊治疗，常见不良反应主要为输液反应，见于第1次静脉滴注期间，特别是最初的2小时内。轻度输液反应包括流感样症状，如发热、头痛、寒战、皮疹、面色发红或苍白、恶心呕吐、心动过速、呼吸急促和胸背部疼痛，严重者可出现低氧血症、严重心血管事件、血管神经性水肿、支气管痉挛、肺部浸润、急性呼吸窘迫综合征，常见感染如泌尿系统感染、呼吸系统感染和带状疱疹等，还可能出现血清病样反应、粒细胞减少症等。为了避免输液反应，静脉滴注前可予以抗组胺药、对乙酰氨基酚或激素，以及减慢静脉滴注速度等措施，同时需注意心电图监测。利妥昔单抗治疗前应严格筛查是否存在感染，并在治疗过程中监测感染相关性症状，这一点对保证治疗安全性至关重要。曾有文献报道2例重症肌无力患者在接受利妥昔单抗治疗后出现进行性多灶性白质脑病，因此，利妥昔单抗治疗前还应检测血清JC病毒抗体滴度，尤其是免疫力低下患者［21，26］。目前关于利妥昔单抗治疗重症肌无力不良反应的临床研究基本上是在AChR⁃MG患者中进行，尚待在大样本MuSK⁃MG患者中进一步验证。

五、利妥昔单抗在MuSK⁃MG中的免疫原性

利妥昔单抗为人鼠嵌合型单克隆抗体，包括鼠源可变区Fab片段和人源IgG1 Fc片段，鼠源化成分占30%～40%，适应性免疫系统针对外来物质产生抗体，即免疫原性，利妥昔单抗在体内可能作为抗原诱导产生抗人鼠嵌合型抗体（HACA）。利妥昔单抗的免疫原性在不同疾病中有所不同，人鼠嵌合型抗体在淋巴瘤中的阳性率为1%，在自身免疫性疾病中较高，如干燥综合征（SS）为27%、类风湿关节炎为4%～11%、系统性红斑狼疮为26%～65%［27］。研究显示，经利妥昔单抗治疗的系统性红斑狼疮患者中，人鼠嵌合型抗体的产生与不完全B细胞删除、血清病样反应和3型超敏反应相关［28］。一项纳入339例多发性硬化（MS）患者的前瞻性横断面研究显示，人鼠嵌合型抗体在复发⁃缓解型多发性硬化（RRMS）中的阳性率为37%、继发进展型多发性硬化（SPMS）中为26%，随着利妥昔单抗治疗次数的增加，人鼠嵌合型抗体频率以及血清滴度均有所降低［29］。人鼠嵌合型抗体的存在和血清滴度与不完全B细胞删除相关，但与临床疗效以及利妥昔单抗治疗或不良反应无关联性［29］。我们课题组关于视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）利妥昔单抗免疫原性的研究显示，约30%的患者利妥昔单抗治疗过程中可产生抗利妥昔单抗抗体，通过增加其治疗频率以维持CD19+B细胞比例＜1%，可以有效控制患者复发次数和残疾程度［30］。目前，有关利妥昔单抗治疗MuSK⁃MG过程中所致免疫原性的相关研究较少，结合其在其他疾病中的免疫原性，提示如果MuSK⁃MG患者外周血B细胞删除不完全或临床反应较差，可监测其血清抗体水平以评价免疫原性。

六、小结

迄今大多数研究显示，利妥昔单抗治疗难治性MuSK⁃MG患者具有良好的有效性和安全性，部分研究提示与AChR⁃MG相比，MuSK⁃MG患者经利妥昔单抗治疗后临床症状缓解明显，且可大大减少免疫抑制剂或激素口服剂量，但尚待进一步深入研究。利妥昔单抗疗效与外周血B细胞删除有关，部分患者虽然发生B细胞删除，但其临床症状仍渐进性加重，提示B细胞参与MuSK⁃MG的发病机制，但可能并非唯一机制。利妥昔单抗治疗前应检测血清JC病毒抗体水平，尤其是免疫力低下患者。此外，治疗过程中应监测血清抗利妥昔单抗抗体水平。

利益冲突无