硬膜外分娩镇痛相关产时发热的研究进展

江松妙 石碧明

研究表明，平均约有20%接受硬膜外分娩镇痛的产妇发生硬膜外分娩镇痛相关产时发热，而在椎管内阻滞下的外科手术包括剖宫产术均未观察到这种现象[1]。1989年，Lancet上首次报道了硬膜外分娩镇痛与产时发热之间的相关性，发现分娩时接受硬膜外镇痛的产妇发热的风险显著增加[2]。随后大量观察性研究及前瞻性研究也证实了这一临床现象，并形成硬膜外分娩镇痛相关产时发热的概念[3]。硬膜外分娩镇痛相关产时发热是指产妇接受硬膜外分娩镇痛后出现体温升高的现象。尽管对于体温度数目前没有明确规定，但大多数研究中所采取的体温界限为母体口腔温度≥38℃。这种体温升高通常是逐渐的，轻中等程度的，在镇痛4 h以后体温显著升高[4]。产时发热可能给产妇及胎儿带来不良结局，是威胁母婴安全的疾病，了解硬膜外相关产时发热的机制，有助于采取安全有效的防治措施降低分娩期发热率。

1 硬膜外分娩镇痛相关产时发热的可能机制

对硬膜外分娩镇痛相关产时发热机制的了解，不仅可针对性进行干预以降低其发病率，还有助于与其他原因引起的产时发热进行鉴别。然而，迄今为止，针对硬膜外分娩镇痛相关产时发热确切发病机制的研究仍处于探索阶段，认为是多种因素综合作用的结果。

1.1 无菌性炎症反应 无菌性炎症反应机制是目前的主流观点，指接受硬膜外分娩镇痛的产妇在无病原菌感染的情况下通过某种机制激活了母体潜在的炎症，从而放大了体内无菌性的炎症应答。产时发热可由感染因素与非感染因素引起，最初将硬膜外分娩镇痛相关产时发热归因于感染，认为硬膜外分娩镇痛可能延长产程而增加阴道检查次数，增加羊膜绒毛膜炎与宫腔内感染机会而导致发热。但这一解释缺乏病原学依据，对硬膜外分娩镇痛相关产时发热的产妇进行胎盘组织学检查及血液培养未见微生物，术前预防性抗生素并没有降低硬膜外分娩镇痛相关产时发热的发病率，这表明硬膜外分娩镇痛相关产时发热的病因并非感染性，但接受硬膜外分娩镇痛的产妇，IL-6等炎症因子表达明显升高，因此推测导致硬膜外分娩镇痛相关产时发热的主要原因可能是母体和胎盘的无菌性炎症反应[5-8]。有学者使用类固醇激素抑制分娩期间炎症反应可使母体体温降低，这证明炎症反应与母体发热有关。Wang等[9]研究报道硬膜外使用地塞米松可减轻硬膜外镇痛后的产妇体温升高，并将这种作用归因于地塞米松使IL-6水平的降低。

发热的产妇在接受硬膜外分娩镇痛前就可能经历了炎症过程，而硬膜外分娩镇痛可能会增强这种炎症应答现象。产妇体内的IL-6水平在妊娠期间随胎龄的增加和产程的进展逐渐增高，在正常妊娠维持和分娩启动中起着至关重要的作用，并与宫缩强度与频率密切相关[7，10]。另外，通过组织学证明胎盘炎症或急性羊膜绒毛膜炎的产妇也可能更倾向于选择硬膜外分娩镇痛，Sharma等[5]研究中，胎盘病理检查发现接受硬膜外分娩镇痛的产妇发热更多见于有炎性细胞浸润的胎盘。

有研究提示，发热时炎症因子表达明显增加，但发热还与抗炎因子如IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）释放减少有关[11-12]。一些临床常用的局部麻醉药物可通过免疫调节和细胞损伤等多个途径影响产程中致炎因子及抗炎因子的释放，从而增加硬膜外分娩镇痛相关产时发热发生的风险。Del Arroyo等[4]队列研究表明布比卡因通过抑制产妇分娩过程中体循环内白细胞caspase-1的激活，从而减少细胞内抗炎性IL-1RA的释放。Wohlrab等[13]发现罗哌卡因通过诱导氧化应激、炎症和凋亡引起促炎细胞相继反应，而地塞米松可以部分抑制罗哌卡因的作用来减轻发热，但此研究采用细胞离体培养方法，是否等同于细胞水平的真实体内情况有待探讨。

1.2 体温调节机制改变 硬膜外分娩镇痛干扰了体温调节中枢对冷热的反应，导致产热和散热失去平衡，综合作用的结果是产热多于散热，从而引起产妇体温上升。

1.2.1 产热增加 硬膜外麻醉对冷、温神经纤维阻滞不同步，温热觉阻滞发生较早，使得寒冷刺激持续存在，体温调节中枢得到的信息发生偏差，机体反应为产热增加[14]。在硬膜外分娩镇痛的产妇中，发热产妇的寒颤发生率升高，而寒颤可增加产热使体温进一步升高。寒颤的产妇比无寒颤的产妇体温增加快，而且，其体温峰值也会更高，临床发热率是无寒颤产妇的3倍。硬膜外分娩后寒颤的产妇，体温升高会在1 h内出现，而无寒颤的产妇，体温升高在4 h后出现[15]。

1.2.2 散热减少 未进行分娩镇痛的产妇，过度通气可以消散热量；分娩镇痛起效后，缓解了产妇宫缩痛，过度通气减弱，散热减少。硬膜外分娩镇痛后麻醉平面内的血管舒张，麻醉平面以上的血管代偿性收缩，导致热量丢失减少。硬膜外分娩镇痛后由于交感神经阻滞，母体出汗阈值增高，出汗减少，从而减少母体热量的丧失[16-17]。在非孕妇的志愿者试验中，硬膜外阻滞可提高出汗阈值（0.55±0.27）℃，以应对皮肤变暖，减少阻滞平面以下部位出汗[18]。

1.3 阿片类药物效应 在不同临床研究中，阿片类药物分娩镇痛对体温的影响不尽相同，可能与药物对不同阿片受体亲和力、给药途径及镇痛时长不同有关。阿片类药物对体温具有双相调节作用，下丘脑前视区体温调节中枢有μ、κ和δ阿片受体存在，μ阿片受体的激活引起体温升高，而κ阿片受体诱导低温，δ阿片受体参与体温调节结果的报道存在冲突[19]。吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，通过改变调定点而引起体温下降，但长期大剂量应用体温反而升高。妊娠或非妊娠受试者中，静脉注射阿片类药物可明显抑制发热[20-21]。Tian等[22]报道37例接受2 μg/ml舒芬太尼连续腰麻镇痛和38例非药物镇痛的自然分娩产妇中，产时发热率分别为24.32%和5.26%，提示舒芬太尼连续腰麻增加产时发热风险。而Wang等[23]将接受硬膜外分娩镇痛的产妇随机分组，比较164例使用0.125%罗哌卡因的产妇和182例使用0.125%罗哌卡因+0.3 μg/ml舒芬太尼产妇的发热率，结果显示两组发热率相似，分别为21.3%和21.4%，表明使用舒芬太尼硬膜外分娩镇痛不影响产时发热发生率。

1.4 局麻药物的作用 在临床研究中，硬膜外分娩镇痛相关产时发热发生率差异大，为1.6%～46.3%[3]，可能是不同的硬膜外药物浓度或剂量、输注模式、硬膜外镇痛时长所致。高浓度的局部麻醉药可增加硬膜外分娩镇痛相关产时发热的风险。卢圆圆等[24]对比了0.075%罗哌卡因和0.125%罗哌卡因分别复合0.25 μg/ml舒芬太尼的硬膜外分娩镇痛方案，结果显示较高浓度罗哌卡因组体温升高程度及血清IL-6水平较高；曹家刚等[25]及Zhou等[26]报道也得出同样结论。一项随机对照研究结果显示，规律间断硬膜外给药在4 h时产妇发热的发生率低于连续硬膜外给药（4.6%vs 22.7%，P=0.036），在8 h时两组发热率相似，分别为27.9%和30.4%，表明硬膜外输注模式与镇痛时长影响硬膜外分娩镇痛相关产时发热的发生率，硬膜外镇痛时间越长，产妇的平均体温越高，产时发热的发生率也越高[8]。

1.5 产妇自身的特点及产科处理的影响 接受硬膜外麻醉下行剖宫产产妇没有类似的发热现象，提示可能与待产产妇本身特点、产程发作以及产科处理相关。而在接受硬膜外分娩镇痛的产妇中，只有约20%出现发热，其余的产妇在分娩时体温没有升高，可能是产妇对硬膜外分娩镇痛相关产时发热的易感性差异所致[27]。初产妇、分娩时间长、宫口扩张基线低，导致镇痛时间延长，发热概率增加；产科干预如阴道检查次数增加、人为破膜等，这增加发生绒毛膜羊膜炎的风险，因此更可能观察到产妇体温升高现象[8]。

2 硬膜外分娩镇痛相关产时发热对母婴的影响

2.1 对母体的影响 体温升高可导致产妇心率加快，心输出量增加，耗氧量增加，儿茶酚胺释放增加，基础代谢率上升，这些生理改变对健康产妇通常无害，但对于患有严重心肺疾病的产妇来说，可能会导致病情恶化。重度体温升高可能致母体体内酸性代谢产物增加，引起机体酸碱失衡和电解质紊乱。寒颤也可见于发热的产妇。通常，产科医生可能担心产妇或胎儿出现发热相关并发症而导致产科处理发生变化，发生硬膜外分娩镇痛相关产时发热的产妇更可能接受阴道器械助产和剖宫产[15]。产时发热还增加了感染排查性检查及抗生素使用的可能，由于并非所有的分娩期内发热都是感染性，多数情况下这些产科干预是无需的，有对产妇过度治疗的嫌疑[28]。

2.2 对胎儿的影响

2.2.1 直接影响 已有研究结果表明，产时发热不仅可增加在胎儿出生时不良反应的风险，还可能导致长期的神经系统并发症的发展。接受硬膜外镇痛的产妇中，孕妇体温升高可成为足月新生儿不良结局的独立危险因素，且发生不良结局的婴儿比例随产妇体温升高程度的增加而增加。胎儿依靠向母体传递热量以避免体温过高，因此母体发热会导致胎儿体温过高而影响新生儿结局。临床研究显示，新生儿情况包括1 min和5 min的Apgar评分在发热产妇中较未发热产妇低，而且在发热产妇中，胎儿窘迫、胎儿宫内死亡、酸中毒或低氧血症发生率，新生儿窒息、惊厥、需要辅助通气或心肺复苏、接受氧疗、娩出后转新生儿重症监护病房（NICU）比率均高于未发热产妇[29]。

产时发热也逐渐成为引起新生儿脑病甚至脑瘫的高危因素之一。Impey等[30]针对4 915例产妇进行的一项前瞻性队列研究显示，产时发热与新生儿脑病密切相关（OR=10.8，95%CI：4.0～29.3）。硬膜外分娩镇痛相关产时发热的结局模型显示，注射IL-6诱发孕鼠的非感染性发热可导致胎儿神经炎[31]。在一项针对25例胎膜早破产妇的前瞻性队列研究结果支持婴儿期神经系统不良结局与分娩期母婴炎症之间存在联系[32]。

2.2.2 间接影响 硬膜外分娩镇痛、母体发热、新生儿败血症评估以及抗生素治疗存在关联。在临床实践中，无法解释的发热通常被认为是急性绒毛膜羊膜炎，并用抗生素治疗，尽管其病因实际上并不是感染性，而未充分考虑抗生素的可能不利影响。分娩时使用抗生素治疗发热对母亲来说通常是安全的，且不良反应相对较小。然而有报道，妊娠期过敏反应发生率为2.7/10 000例，而抗生素是常见的触发因素[33]。抗生素过敏反应的罕见情况，使子宫胎盘灌注和氧合降低，即使产妇的临床结局良好，新生儿也可能发生神经系统损害或死亡的重大风险[34]。由于抗生素的使用通常伴随着新生儿进入NICU，因此大量新生儿暴露于NICU环境中，感染多药耐药细菌的风险增加。NICU的婴儿也与家人分开，这可能对母婴依恋和成功的母乳喂养产生影响[35]。同时，产时预防性使用抗生素也会改变胎儿肠道菌群[36]。此外，根据疾病控制和预防中心（CDC）指南[37]和新生儿委员会（COFN）指南[38]，绒毛膜羊膜炎的临床诊断对新生儿的评估和治疗具有重要意义。因此，无论是明显的（＞38℃）或较低程度的（＞37.5℃）产时发热，常常导致新生儿额外的实验室检查、治疗和更长的住院时间，以评估新生儿是否存在可能的感染，尽管实际上脓毒症的发生率极低。

3 硬膜外分娩镇痛相关产时发热的防治措施

由于硬膜外分娩镇痛相关产时发热机制不明，所以对其预防的研究相对较少，目前以体温监测并及时对症处理防止出现高热。对于分娩镇痛后发热，2017年国内分娩镇痛专家共识提出，产科医师或助产士根据母婴监测情况处理（如物理降温、抗感染、药物降温等），必须有降温措施，在无胎心及产妇其它异常情况下可以继续镇痛阴道分娩，如发生胎心变化及产妇异常情况应立即实施剖宫产手术。

3.1 抗生素 普遍认为，一旦怀疑发热由感染所致，就应在分娩期间进行抗生素治疗，而不是等到产后确诊，以改善产妇和胎儿的预后。但大量研究证明硬膜外分娩镇痛相关产时发热并非感染所致，预防性使用抗生素并不能降低硬膜外分娩镇痛相关产时发热的发病率。因此，使用抗生素前应区分非感染性发热与感染性发热。

3.2 抗炎药物 主要包括糖皮质激素和非甾体类抗炎药。针对硬膜外分娩镇痛相关产时发热的无菌性炎症机制，可通过抑制炎症因子降低产时发热的发生率。在硬膜外分娩镇痛后即刻预防性对乙酰氨基酚进行双盲安慰剂对照试验，结果显示对乙酰氨基酚不能防止孕妇体温升高[39]。Goetzl等[40]发现大剂量的甲基强的松龙可预防产时发热，与未接受甲基强的松龙的对照组相比，IL-6水平降低，但甲基强的松龙与新生儿菌血症的风险增加有关，因此应慎用于临床，大剂量使用甲基强的松龙前应进行新生儿血液培养，对新生儿菌血症进行筛查。而硬膜外注射地塞米松可降低母体发热和胎儿暴露于炎症的概率，且不会增加新生儿感染的风险[41]。

3.3 硫酸镁 硫酸镁可改善早产儿的预后，研究显示，硫酸镁对新生儿有脑保护作用，分娩前使用硫酸镁可降低早产儿发生脑瘫概率[42]。尽管镁的神经保护机制尚不清楚，但在新生儿脑损伤的炎症模型中，镁似乎具有保护作用[43]。荟萃分析显示，这种脑保护作用并不以增加婴儿的死亡率为代价，并且产前使用硫酸镁治疗对母亲或胎儿似乎没有实质性的短期或长期并发症[44-45]。但是，硫酸镁的应用是否改善产时发热相关的新生儿不良结局还需要进一步研究证实。

关于硫酸镁与产时发热的关系，一项回顾性横断面研究[46]显示，使用硫酸镁与未使用硫酸镁的产时发热发生率分别为6%和10.2%，说明硫酸镁可明显降低产时发热率，但机制不明确，可能是镁在外周血与中枢神经系统的综合效应使体温下降[47-49]。关于硫酸镁对降低产时发热的作用，还需要进一步的前瞻性研究证实，并评估两者之间的量效关系。

3.4 阿片类药物 研究证明阿片类药物对体温有调节作用。静脉注射低剂量阿片类药物能抑制发热[20]；小剂量哌替啶鞘内注射可以有效地抗寒颤[50]；但未发现硬膜外阿片类药物抑制产时发热的作用。

3.5 其他措施 通过适当降低产房温度、避免产程相对过长、调整硬膜外局部麻醉药的使用剂量、给药模式，从而降低孕妇产时发热的发生率；减轻母体炎症对新生儿脑损伤的影响；其他的抗炎措施包括非甾体类抗炎药、他汀类药物等；羊水灌注降低母体和胎儿体温[15，51]。

4 小结

综上所述，硬膜外分娩镇痛相关产时发热是指产妇接受硬膜外分娩镇痛后出现体温升高的现象，其发生机制尚未完全明确，目前的证据主要认为是无菌性炎症和体温调节紊乱。由于产时发热可能给母婴带来不利结局，因此，接受硬膜外分娩镇痛的产妇，应加强分娩期间的体温监测，一旦出现发热，应密切观察产妇及胎儿情况，必要时采取降温措施及终止妊娠。后续研究可进一步探索硬膜外分娩镇痛相关产时发热的确切机制，并有效鉴别硬膜外分娩镇痛相关产时发热的高危人群，寻找更加简便的指标区分感染性发热和非感染性发热，为硬膜外分娩镇痛相关产时发热人群提供合理的防治措施。