符合GLP原则的电子数据及原始资料的归档问题

尹丽莉 孙云霞

电子信息技术的迅速发展大大提高实验室的工作效率，同时也会减少纸质实验记录，提高实验室空间利用率。但对于产生的电子数据的管理，就成了目前工作中一项重要任务。尤其是我国的各安评实验室目前正处于数据电子化的初始阶段，一定确保在符合GLP 原则的条件下保管电子数据，保证数据真实、完整、准确、可靠。许多国家和国际组织已经颁布了电子数据归档的指导原则，归档工作日益完善。为了尽快与国际接轨，本研究阐述了电子数据在GLP 条件下的基本归档要求，同时结合实际工作经验，提出了电子数据归档工作中需要关注和注意的问题。

1 电子数据档案管理的重要性

电子原始数据主要是指应用计算机化系统产生的最初的试验记录，并储存在数字化介质中，可能包括随后处理的数据。储存在数据化介质中的数据，对于最终结果的追溯、还原以及评价是必要的[1]。

随着电子采集系统和各种分析软件的使用，非临床研究中逐渐产生越来越多的电子数据。而且临床前研究实验室逐步采用电子数据采集系统（laboratory information management systems，LIMS）采集数据来代替纸质版数据，这些电子数据一旦丢失或损坏，则无法追溯和还原试验结果。这样电子数据的归档非常重要。2003年8月美国FDA 颁布了“Part 11，Electronic Records，Electronic Signatures- Scope and Application”的法规，其中明确规定所有数据必须保留并且可以读取[2]。随着电子信息技术的应用，实验室工作得到有效提高，同时也产生了庞大的数据，因此需要正确地管理和保存。许多实验室最终采用打印数据这种方式来解决这一难题。其实，这种做法是不明智的，因为纸质数据和电子数据是不同的。例如，液相色谱仪产生的数据更关注色谱图的详细信息，但打印出来的图谱可能只包含其中一部分信息，缺少之前或之后的图谱，导致读取的数据不全，影响对结果和结论的判定。因此把电子数据打印出来归档是不能在当前数字化实验室环境下很好地运作的。

2 电子数据档案管理策略及相关问题

档案管理策略是所有实验室都需要考虑的问题，其中包括归档数据的类型、数据的所有者、保存期限等。部分实验室使用电子数据管理系统，这些系统虽然能够提供信息管理功能，但也只限于人工把相关信息录入到系统里，可能有些系统还能提供一个安全的地方来存储电子数据。虽然通过这些系统能很快检索到被归档的数据，但并不能解决所有问题，例如长期保存数据的可读取性和完整性等，许多系统只能提供元数据或已存入的历史数据。但如果在其应用系统下分析数据时（例如液相色谱）通常不能得到完全一致的数据。但是，即便如此电子数据归档系统的使用仍是一大趋势。需要注意的是，数据归档系统在使用前必须经过验证，需在GLP 环境下验证其是否能满足实验室的归档要求。验证内容主要包括：是否能为数据提供保护功能，且数据不可修改；在未授权的情况下不可获得数据；所有的归档数据是可获取的（最好是采用可读取的形式）；如果数据读取前需要进行重处理或重分析也是可以解除锁定并且可读取。所以在使用档案管理系统前，需要确认其是否能够满足相关需求。

电子数据的归档可以采取在线归档或离线拷贝保存两种形式。在线归档的数据可以应用电子归档系统（物理隔离）或在指定的环境（逻辑隔离）下归档，在线归档的数据需要冻存或锁住来保证它们不被修改。拷贝到不同介质上归档的数据需要避免发生突发事件或不恰当保存导致数据丢失[1]，而且保存介质不同，有效年限也不同，需要仔细调研选择的介质，在有效期内将数据转移到新的介质中，而且拷贝下来的数据通常与生产环境分离，需要保证其可读取性。上述情况都需要进行风险评估。

在归档这一过程中，专题负责人需要确保专题相关的所有原始数据（包括电子数据）都被很好的归档保存[3]，需要档案管理人员确认所有数据都被归档保存。不仅如此，专题负责人及机构负责人还需要确保机构内档案保存有适当的设施、设备和标准操作规程（SOP）。若采用电子归档系统能满足预期的要求，并且是经过验证的，其运行和维护也要遵循GLP 法规。机构负责人需要采取措施来保证电子数据归档的整个环节，包括归档、修改、保存、迁移、格式转换和删除等，上述操作需要明确界定如何操作[4]。对于生物分析实验室，电子数据的归档也面临同样的挑战。因此我们在挑选分析仪器时除满足科学技术方面的需求，还需要考虑仪器产生的数据可遵循GLP 要求管理，所以在购买仪器之前需要IT 团队和档案专家一起挑选系统。建议专题相关的电子数据在专题结束时能很好地归档保存，同时需要在专题运行过程中对数据进行实时备份。

3 电子原始数据的类型和保存策略

目前了解到的新药临床前评价机构电子数据主要包括三大类：仪器设备及软件系统产生的数据、设施环境和冰箱等监控系统产生的数据、LIMS采集的数据。

3.1 电子数据归档保存策略仪器设备及软件系统产生的数据（包括液相色谱仪、液质联用、PCR 仪、酶标仪、动物生理信号遥测系统）通常采用专题结束后离线拷贝到CD 光盘中归档保存，仪器设备产生的数据可以每天增量备份，每周完全备份，备份时间一般设定在夜间的非工作时间，由设备自动完成。设施环境、冰箱等监控系统产生的数据可以将数据拷贝到CD 光盘或在服务器硬盘中归档保存，监控系统产生的数据可以每天增量备份，每周完全备份。LIMS 产生的数据可以随研究专题结束后在线归档，并采用备份软件系统同时在异地的两个设施实时备份（包括生产环境和归档环境产生的数据）。

3.2 电子数据及档案的保存年限通常许多实验室可能都涉及到多场所试验，原始数据可能存储在世界各地。而且，不同国家有不同的法规，对数据保存年限的要求也不一样。保存期限通常界定了原始数据支持新药申报或上市的最短保存期限。中国NMPA（原CFDA）法规规定原始数据至少保存到药物上市后5年[5]，OECD 建议数据至少保存3个审查周期[6]，而提交美国FDA 的数据则至少需要保存5年[7]。从CRO 或实验室的观点看，档案保存的问题既是法规管理问题也是资本投入问题。如果新药通过许可，已经上市并且销售多年，从新药最初获得批准的日期算，已经达到了保存年限，相关原始资料可以销毁了，但这个新药可能又递交到了其他国家申请上市，新申请国家的法规又需要继续保存到批准上市。所以CRO 或实验室可能需要持续跟研发公司保持联系，来跟踪新药的走向进而确定保存终止期限或下次审核保存期限的日期。但通常这一追踪有很大的挑战性，例如联系人的变更、研发公司的并购及重组等问题都增加了这一工作的难度。通常情况下，如果新药在研发进程中由于各种原因停止开发，研发公司也不会主动通知CRO，停止保存或销毁产生的原始数据。最主要的原因是研发公司对本公司产品的档案保存政策也没有定论。对于CRO 随着运营年限的增长，数据保存包括电子数据和纸质数据以及湿标本、蜡块、切片等势必成为一个很大的负担。在这种情况下，利用电子系统对所有项目进行管理和追踪可能会比较省力，持续的监察和跟踪很有必要。另外，各国的法规对原始数据的保存地点似乎也不完全一致，欧美的法规可以接受试验结束后所有原始数据转移到其他非试验地点保存，例如从Section 58.195（h）可以看到如果做试验的CRO 或实验室关闭或停止营业后，原始数据可以转移给委托方；Section 58.190（b）中也提到原始资料可以保存在试验地以外的其它地点，前提是CRO 或实验室能追溯到新保存地点的信息，还需注意转移的新保存地点也需要执行GLP 规范[7]。欧美的安评试验室一般保存所有原始资料一年或两年，一或两年后需要再协商保存地点，如继续保存需要交付费用或是转移到新的保存地点。但在中国通常由CRO 或实验室保存原始资料和数据到药品上市后5年。

4 电子数据的备份

为了防止突发事件发生或运行过程中误删、误改等操作，电子数据（包括专题试验相关数据、监控系统产生数据等）的定期备份是相当重要的。备份的目的跟归档完全不同，有些实验室可能认为有了专题结束归档或每年一次监控数据的刻盘归档就可以；有的实验室则认为有了数据的定期备份就足够，其实不然，二者缺一不可，归档保存是相对静态的，可以按专题或年份操作；而备份是一个短期的安全保证措施，而且建议备份的服务器最好不在设施内[4]。但一些实验室也会归档保存备份的数据一段时间（例如保存每月备份的磁带5年）。备份数据的格式、产生频率、完整性和真实性以及备份数据的系统还原都是需要验证的，而且需要在SOP 中进行规定。

5 电子数据归档载体保存

保存载体通常包括光盘、硬磁盘、磁带等，目前已经明确不允许使用软盘了，但问题是还不能确定这些介质的使用年限，而且档案保存室的环境对存储介质的寿命也有很大影响，事实上，如果不注意存储环境，很多数据在几年后可能根本无法读取，这是一个很严峻并且需要关注的问题。正如之前提到过的，归档数据可能因为脱离了软件或相应的技术条件无法读取，这就需要在长期的档案保存计划中持续关注并保证数据的可读取性，档案管理人员需要根据软件或硬件技术的改变来采取相应的措施转换电子数据的保存格式。至于存储环境，则要求将存储介质置于防光、防尘、防磁、防有害气体的装备中，不得挤压、擦洗、划刻、触摸记录涂层，严格控制环境温度和湿度，远离热源、酸碱并与强磁物保持10 米以上距离[8]。

综上所述，随着我国新药评价技术的发展和积累，电子数据的归档问题会日益严峻，同时也会给新药评价工作者带来更多的问题和挑战，需要我们高度重视，同时呼吁行业内尽快讨论、制定和实施电子档案的管理规范。