从肠道微生物探讨针灸治疗肥胖症的机制*

周钰点， 黄 琪， 梁凤霞

湖北中医药大学针灸骨伤学院，武汉430061

肥胖症是人体的多余热量以脂肪形式储存于体内的一种常见代谢症群。2016年发表的全球成年人体重调查报告[1]显示，中国已超越美国成为全球肥胖人口最多的国家，预计到2025年，每5个成年人中有1人属于肥胖。肥胖作为多种疾病的危险因素，已成为现代医学的一项重要课题。

肠道是物质消化吸收的场所。其中，肠道微生物是参与物质代谢的重要环节，临床上用于治疗肥胖的药物常常会破坏肠道内环境稳态，从而影响人体的消化能力和抵抗力，引起其他的并发症。针灸作为治疗肥胖的有效手段，被证明能够调节肠道菌群的种类及功能，这种绿色治疗方案能够避免服用激素类药物引起的不良反应。为进一步明确针灸与肠道菌群之间的相互作用机制，笔者对近年的文献进行了总结概括，以期为今后的临床研究提供一定的指导。

1 肠道微生物与肥胖的关系

现有研究表明，肠道菌群与肥胖症的形成有一定相关性。按照肠道微生物对人体的影响，可分为有益菌、无害菌和有害菌3大类[2]。其中，有益菌能够影响体重和消化能力；降低感染和自身免疫性疾病的患病风险，抑制对人体有害细菌的生长繁殖，抵抗病原的感染；影响胆固醇的代谢[3]。而肠道微生物的代谢产物也能够调节宿主与肠道微生物的相互作用，如乙酸可以维护肠道屏障，丁酸可以抗炎。此外，肠道屏障对于维持肠道微生物稳态具有重要意义，若肠道屏障功能障碍，血浆中内毒素(lipopolysaccharide，LPS)含量增加[4]，可造成一种慢性炎症状态。赵立平教授认为，肠道微生物与肥胖的关系终将从相关关系走向因果关系[5]。

1.1 与肥胖相关的肠道微生物种类变化

肥胖与非肥胖人群的肠道微生物组成不同，细菌代谢产物水平也不同。研究人员发现，内脏脂肪与肠道微生物的多样性呈反比[6]。上海交通大学瑞金医院的研究人员以中国汉族年轻人为研究对象，共纳入72名肥胖者和79名正常体重的志愿者，并对他们进行肠道微生物的测序，研究发现，肥胖志愿者的肠道微生物多样性和基因数量与正常体重者比较都相对较低[7]，这些结论与过去在欧洲、日本等开展的类似研究结果[8-9]一致，多拟杆菌为非肥胖人群的优势菌，其数量与肥胖患者多拟杆菌的数量差异十分明显。同时，肠道微生物的失衡会让肥胖患者陷入“恶性循环”，如大肠杆菌可以利用硝酸盐作为氧气来源进行有氧呼吸并大量繁殖，使肠道中有益的厌氧菌减少，这样本就菌群失调的肥胖症患者的炎症状态更加严重，从而加重肥胖[10]。

1.2 糖脂代谢与肥胖发生

肠道微生物能将膳食纤维发酵成短链脂肪酸[11]，如甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸等，这些短链脂肪酸对于维持肠道的正常功能和结肠上皮细胞的形态与功能具有重要作用。已有研究表明，肠道微生物尤其是微生物产生的某些短链脂肪酸是肥胖的一个重要因素[12]。高热量饮食经过初步降解后进入肠道，在微生物的作用下会产生大量醋酸盐，醋酸盐最终进入大脑激活副交感神经系统，从而给胰岛发出分泌胰岛素的指令，同时给胃发出分泌饥饿激素的指令。长期下来，肠道微生物失衡的小鼠在激素的影响下食量越来越大，产生肥胖或者胰岛素抵抗[13]。有研究人员对952名志愿者的全基因组数据、肠道宏基因组数据、粪便中短链脂肪酸的含量以及他们的临床数据进行分析，最终发现丁酸可以促进餐后胰岛素分泌，而粪便中丙酸含量的增加会提高2型糖尿病的风险[14]。

此外，肠道微生物的代谢产物还会影响脂肪的分布，和腹部肥胖有很大的关系[15]。内脏脂肪和肠道微生物的多样性呈反比关系[6]，当肠道中微生物发生改变，随之代谢产物的水平也会改变，而粪便中的微生物丰度与氨基酸水平呈负相关，这些微生物可能通过增加氨基酸的利用或减少氨基酸的产生来抵抗脂肪囤积在腹部。

2 针灸通过影响肠道微生物干预肥胖症的可行性分析

肥胖是针灸治疗的优势病种，中医认为肥胖的病机是水湿痰浊阻滞经脉脏腑，与胃脾肾等脏联系密切，治疗应健脾除湿、化痰消浊，故临床上多选用胃经、任脉、脾经上的穴位来治疗肥胖[16]。大量动物实验和临床研究已经证明针灸不仅可以治疗肥胖，还能改善肥胖引起的高血压、高血脂等疾病，同时也能提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[17]。目前已被发现的针灸治疗肥胖的机制主要包括针刺通过下丘脑中枢神经调节食欲，通过调节胃肠活动影响胃肠激素分泌，通过激活棕色脂肪从而产热消耗能量[18]。肠道微生物作为治疗肥胖的新靶点，在人体代谢中起着重要的作用。同样，针灸对人体多种信号通路都具有调控作用，是临床上治疗肥胖的常用方法。但针刺究竟如何通过影响肠道菌群来治疗肥胖，其机制仍需进一步探讨。

3 针灸通过影响肠道微生物治疗肥胖症的机制探析

3.1 针灸可以改善肠道菌群种类并提高其丰度值

针灸对于肠道微生物有调节作用，如温和灸关元穴能够使双歧杆菌、乳酸杆菌数量显著增加；温和灸天枢穴能够使肠杆菌、肠球菌数量显著增加，表明温和灸不同募穴能够选择性调节肠道益生菌群[19]。一些动物实验[20-21]表明，针刺胃经上的一些穴位，如足三里、天枢、上巨虚等可以明显增加肠道中双歧杆菌和乳酸杆菌的数量。侯天舒等[22]从肠道微生物的角度探讨电针治疗对溃疡性结肠炎大鼠肠道菌群的影响，发现电针能提高肠道菌群的丰度值及多样性，使肠道菌群中乳酸杆菌和毛螺科菌含量增加，双酶梭菌含量降低。多拟杆菌数量和肠道菌群丰度值的增加可以一定程度上纠正肥胖症患者肠道菌群的失衡，使内环境达到稳态。单纯性肥胖患者与健康人群比较，其肠球菌数明显偏高，而需氧菌总数、厌氧菌和大肠埃希菌数明显偏低，经过3个疗程的针灸减肥治疗，球肠菌明显减少而类杆菌明显增加[23]。

3.2 针刺通过降低慢性低度系统性炎症状态改善肠黏膜免疫功能

肠黏膜屏障是由机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障共同组成的微生态系统。肠上皮屏障在限制病原体粘附和存活上有重要作用[24]，肥胖患者肠道内的益生菌数量明显减少，肠道免疫功能受到影响[25]。当肠黏膜免疫功能下降时，肠道菌群失调，引起相应的炎症反应。其中上皮细胞中的Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)在肠道高渗的作用下进入体循环，通过其受体Toll样受体4(TLR-4)的活化，激活外周脂肪组织和肝脏的炎症过程[26-27]。实验表明，肥胖鼠体内存在慢性炎症反应，肠道派氏结作为肠黏膜免疫的重要场所，正常状态下微量表达TLR4，但在肥胖状态下高表达，通过电针激活TLR4/MyD88信号通路，可以降低肠道派氏结上TLR4的基因表达及蛋白分布，从而降低低水平的炎症反应，达到治疗肥胖的目的[28]。

胃肠道的黏膜免疫屏障主要由分泌型免疫球蛋白(sIgA)、肠上皮内淋巴细胞(IEL)和固有黏膜层淋巴细胞(LPL)共同构成。其中sIgA是评估肠黏膜免疫功能的重要指标，具有杀菌、抑菌、防止细菌粘附的作用。肠黏膜受损使sIgA分泌功能受抑制，肠道抗定植能力下降[29]。肠道抗定植能力下降有可能引起肠道有害菌的繁殖，从而引发疾病。有研究发现，针刺可以提高大鼠胃肠道中sIgA的含量及IEL和LPL的增殖活力，增强肠道局部免疫，保护肠道黏膜完整性[30-31]。

3.3 针刺通过调节脑肠肽分泌治疗肥胖

影响肠道功能的重要激素为脑肠肽，是一种生物活性肽，既存在于胃肠道，也存在于脑，对胃肠道的分泌、吸收具有调节作用。已有研究表明，针刺可以提高肥胖女性的血浆胃饥饿素(ghrelin)和胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)水平，同时降低胰岛素和瘦素水平，并导致体重减轻，体重指数下降[32]。动物实验发现，电针刺激大鼠足三里穴，可以明显减少摄食量，而在CCK-1受体敲除的大鼠中无此现象，同时CCK-1受体拮抗剂能逆转电针引起的饱腹感，提示电针足三里引起的饱腹感是通过内源性CCK信号通路介导的[33]。此外肽YY(PYY)作为胰多肽家族的一员，其水平的下降可能与肥胖发生有关[34]。多项研究显示，PYY3-36及其类似物可能成为治疗肥胖的新靶点[35-36]，基于此基础，有研究发现针刺能提高PYY水平[37]，推测针刺对于PYY的调节可能是针刺减肥的机制之一。

4 讨论与展望

肠道微生物代表着人体的消化吸收功能，从中医角度看，脾胃为水谷之海，气血生化之源，更为后天之本，脾胃功能失常与多种疾病有关。调理脾胃为治病求本，通过针灸的调和脾胃作用来治疗肥胖症，这与肠道微生物参与消化吸收和排泄的作用不谋而合。但是目前对肠道微生物的研究仍存在一些问题，一方面，大多数研究只发现了一些相关性证据，缺少因果联系[38]；另一方面，许多研究是在动物身上完成的，这样就很难用于临床。由于肠道微生物体系庞大而复杂，针灸的治疗作用具有多通路、多靶点的特点，从肠道微生物角度探索针灸的治疗作用是现代医学研究针灸作用机制的一大突破口，但依然面临着许多未知的机遇和挑战。