急性冠脉综合征与微粒相关研究进展

祖丽批亚·艾力 综述 穆叶赛·尼加提 审校

1.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830001；

2.新疆维吾尔自治区人民医院急救中心，新疆 乌鲁木齐 830001

循环微粒(circulating micoparticles，cMPs)是一种小的质膜囊泡(直径0.1～1 μm)，当细胞被激活或凋亡时它们是由不同类型的细胞脱落而来，主要包括白细胞、血小板和内皮细胞，激活主要通过不同的剪切应力或化学刺激发生，所以根据循环血液中不同的病理生理条件，微粒会有不同的浓度[1]。微粒子(micoparticles，MPs)的主要特征是具有一定性质的富含磷脂酰丝氨酸的膜[2]；然而，cMPs 还携带决定其亲本细胞谱系和亲本细胞活化/应激水平的表位，形成一个细胞到微环境的信使[3]。cMPs 亦存在于健康人的血液中，但是它们的数量和细胞来源与病理状态下发生的改变有明显差异[4-6]。近期的有关研究证实，cMPs不仅仅是细胞活化的生物学标志物，它在血管硬化引起的血栓性疾病的进展过程中起着促进的作用[7]。有文献报道急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者的cMPs水平较高[8]，并且已证实MP水平随AMI类型和梗死面积而变化[9]。事实上，最近有报道说明高水平的血液cMPs，特别是血小板源性MPs(pMPs)增加受损动脉壁血小板沉积，促进血栓形成[10]。在血管损伤和血栓形成部位产生的MPs可能作为远端信使，并在触发进一步血栓形成或血栓形成中发挥重要作用，通过与循环细胞或血管壁相互作用来调节远端微血管功能。所以推测循环微粒或许在不久的将来成为心血管疾病，尤其是急性冠脉综合征强有力的预测因子。

1 微粒与炎症

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是指冠状动脉粥样硬化性心脏病中急性发病的临床类型，包括ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)、不稳定性心绞痛(UA)和非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)。ACS发生、发展引起严重临床心血管事件的同时微观上也存在着一定的变化，如各种因子的活化等，已有研究证实这一病理生理过程包括炎性因子及各种活化后的血液成分的参与[5]。炎症是一个损伤和修复并存的过程，炎症在动脉粥样硬化斑块纤维帽脆弱性调节和斑块进一步发展形成血栓的过程中扮演重要角色。在血小板表面PMP 携带各种细胞因子和表达各异的蛋白质，如整合素糖蛋白(GP)ⅠX(CD42a)、GPⅡb/Ⅲa(CD41/61)、GPⅠb(CD42b)以及血小板活化标志物p-选择素(CD62P)、CD40 配体(CD154)。所有这些都能促进pMPs 吸收炎症细胞的能力，并且诱导内皮细胞黏附，影响止血[11]。体外研究证实MPs与炎症、血管功能障碍和血栓形成之间可能存在联系，其中富含PMP的血液能够增加血小板和纤维蛋白的沉积，上述过程会直接导致动脉粥样硬化，所以说明pMPs 直接促进血栓形成[10]。此外，STEPIEN等[12]对比了12例心肌梗死患者、10例稳定型心绞痛患者以及9例健康对照组的血液中血小板微粒数、P-选择素和白介素(IL)-6水平，发现心肌梗死组的上述三个指标水平明显高于SA组，且两组均高于对照组，以此来说明血小板微粒及炎性因子均参与了斑块活动。CHIRINOS等[13]对健康人群的研究结果显示，内皮细胞源微颗粒(EMPs)作为反映内皮细胞凋亡的标志物，与IL-6具有显著的相关性，提示内皮细胞凋亡后可能是通过亚临床炎性反应引起心血管疾病。RAUTOU 等[14]发现提取颈动脉内膜切除术患者斑块中的微粒，然后利用这些微粒处理内皮细胞，重要的内皮细胞间黏附分子1[inter-cellular adhesion molecule (ICAM-1)]的表达水平随时间和浓度的增加而上调。ICAM-1 的主要功能是与其受体结合，介导白细胞的黏附与迁移。因此，粥样斑块中的微粒可能促进白细胞与内皮细胞间的相互作用，促进炎症的发展，进而促进粥样斑块的形成[15-16]。随着血管间黏附分子在斑块中表达水平的增加，内皮源性微粒的形成与血管炎症程度呈正相关，炎症程度越重，微粒数量及浓度越高。值得一提的是，炎症也有可能通过诱导并促进平滑肌细胞和内皮细胞上组织因子表达水平而增加促凝表型。

在人类动脉粥样硬化斑块局部发现表达IL-33，IL-33 与其受体结合后增加血管通透性，进而促使炎性细胞因子产生和血管增生从而能激活炎症反应[17]。有研究证实IL-33 结合其受体后激活相关通路，引起冠状动脉内皮细胞及其来源微粒表面表达组织因子(TF)，用IL-33 干预培养的内皮细胞使正常人外周全血的凝血时间缩短，同一个研究发现在颈动脉粥样硬化斑块局部的IL-33 mRNA 表达水平与TF mRNA 表达呈正相关[18]。这就证明IL-33通过作用于内皮细胞表面产生的TF，增强其凝血功能，介导斑块局部形成血栓。炎症反应和凝血相互依赖，共同决定动脉粥样硬化斑块病变的形成以及急性心肌梗死、不稳定性心绞痛等心血管动脉血栓并发症的临床进展[19]。

2 微粒与血小板

血小板在冠状动脉粥样硬化斑块形成过程中通过多种激活方式在冠脉内血栓形成的起始、持续和进展中发挥着很重要的作用。在众多激活模式中，活化血小板膜泡脱落后释放血小板微粒[20]。这些微粒携带活化后被修饰的血小板膜成分。因此，它们的作用类似于激活的血小板[21]。PMPs 似乎对血小板聚集有直接影响具有止血、降低体外纤维蛋白网络通透性的作用。已有研究证明ACS 患者循环中PMP 浓度增加。最近另一项针对AMI患者预后的研究发现，p-选择素阳性的PMPs浓度上升与新心血管事件的风险增加有关[22]。磷脂酰丝氨酸作为凝血因子的结合部位和发挥催化活性的关键部位，它在血小板微粒表面的表达决定其促进血液组织因子凝固的功能[23]。此外，血小板微粒增加凝血酶的产生也是其促凝作用的一个因素属性[24]。影响形成血栓程度的决定因素很多，其中较为重要的是血小板活化的程度[25]。有研究证实了血小板微粒表面的几种标记物，包括GPⅠb或CD42b。GPⅠb与GPIX和GPV连接，形成von Willebrand因子、凝血酶和多种介导血栓形成的凝血因子的复杂受体。GPIb 还通过白细胞的Mac-1 和内皮细胞的p 选择素促进血小板结合，促进血小板微粒增强内皮细胞活化和促进炎症的能力[26]。冠状动脉血栓形成可能与CD42b(+)-血小板微粒通过血栓蛋白介导的纤维蛋白生成有关[27]。BIASUCCI 等[28]报道，与稳定型心绞痛患者相比，STEMI 和NSTEMI 患者CD42b(+)-血小板微粒显著升高。MIN等[29]报道称，与正常受试者比较，STEMI 患者中罪犯冠状动脉中和外周血中检测到的表达CD42b(+)-血小板微粒明显升高。HARTOPO等[30]利用CD42b 标记物检测血小板微粒子，证实了AMI 中携带CD42b 的血小板微粒子数量高于不稳定型心绞痛。认为AMI中CD42b(+)-血小板微粒的增加导致冠状动脉更大程度闭塞，进而导致远端心肌坏死。PORTO等[31]观察到，CD42(+)-血小板微粒在冠状动脉和外周血管中的水平与STEMI 患者的罪犯血管中更重的血栓负荷相关。此外，冠状动脉微血管阻塞程度越重的患者冠状动脉内CD42(+)-血小板微粒水平越高，提示血小板微粒从病变血管释放，在冠状动脉远端微循环中产生微血栓。JUNG等[32]的结论是血小板循环微颗粒水平反映的是缺血性冠状动脉血管床，其承载着血管炎症、内皮功能障碍、剪切应力增加等微颗粒释放的刺激因子。血小板活化能预测AMI 后的心肌损伤。尤其是CD42(+)-血小板颗粒大小与STEMI心肌缺血负荷程度有关，与梗死面积无关。

HARTOPO 等[33]通过分离26 例AMI 患者和15 例不稳定型心绞痛患者外周静脉血中的血小板微粒，患者入院24 h 内横断面研究结果表明与不稳定型心绞痛相比，AMI 患者血小板微粒数增加，且与心肌损伤程度有关。

动脉粥样硬化患者血液中检测到的微粒数量较正常人显著增高，其中血小板来源的微粒数量的增加最为显著[33]。血小板微粒的促凝活性是其本身的50～100 倍[34]。因此，动脉粥样硬化患者血液中明显升高的血小板微粒可能诱发且加重全身高凝状态[35]。

3 微粒与内皮细胞

众所周知，动脉粥样硬化和心血管疾病的早期特征是内皮功能出现障碍，内皮细胞活化或凋亡时释放EMPs。研究发现PCI术后pMPs水平下降，EMPs水平升高，提示急性血管内皮损伤。pMPs和EMPs是一种激活状态的标志物，被证明是动脉粥样硬化和心血管疾病的有用的生物标志物。越来越多的证据表明，它们的生物学效应可能是内皮功能障碍和促血栓状态之间的重要联系，增大血栓事件的风险。研究表明，微粒通过微粒抑制内皮细胞合成及释放一氧化氮(NO)，内皮细胞过氧化物的产生增加等过程导致血管舒张受限，引起细胞的正常生理功能障碍。MEZENTSEV等[36]观察发现随着微粒浓度的增加和作用时间的延长，内皮细胞增殖比率会下降，凋亡比率增加，可以说明微粒能抑制内皮细胞的修复功能，而且促进内皮细胞功能损伤。如果大量微粒不能及时、有效地被清除，将直接损害内皮细胞功能或者激活炎症细胞释放炎症介质，促使动脉粥样斑块进一步恶化[37]。

已有研究证实，EMPs 表面携带TF。近几年更多的研究证明TF在血栓的形成过程中扮演重要的角色，TF是凝血途径的主要激活剂。有研究在ACS 患者冠状动脉斑块局部发现TF 的表达高于稳定型心绞痛患者[38]。TF不但能促使凝血酶的生成和纤维蛋白形成，而且能在不依赖凝血机制的情况下引起动脉粥样硬化斑块不稳定，其过程包括TF引起血管平滑肌迁移、血管增生、激活蛋白酶受体以及炎症应答[39-40]。

4 红细胞源性微粒(ErMPs)

ErMPs的发布已经被证明是一个血栓形成过程中不可分割的一部分，红细胞通过一种主要的流变机制被吸收到正在形成的血栓中。SUADES等[41]关于动脉血栓形成部位ErMPs释放的数据表明，ErMPS的定量可以作为诊断血栓形成的生物标志物。本实验和概念验证研究将需要在更大规模的研究中进一步验证，目的是评估CD235a ErMPs在诊断持续性静息性血栓形成中的价值，以便在充足的医疗设备下尽早开始治疗现在有风险的患者。

综上所述，冠状动脉急剧的缺血、缺氧导致冠脉局部发生病变，形成血栓，从而导致临床上的急性、严重的心血管事件。但是，以冠状动脉粥样硬化斑块为基础的血栓形成的分子机制尚不清楚。越来越多的研究发现循环中微粒再次过程中有重要作用，因此进一步深入研究微粒与急性冠脉综合征血栓形成相关机制，将为心血管血栓栓塞性疾病的精准性治疗及预防提供更多的理论依据。