过敏性紫癜发病机制的研究进展

王庆谊，孟昭影

（1.河北北方学院，河北张家口075000；2.河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000）

过敏性紫癜（HSP）是一种侵犯皮肤及其他内脏器官的毛细血管和微小血管的过敏性血管炎，典型临床表现为四肢远端的可触及性紫癜、瘀点、瘀斑，可伴有腹痛，关节肿痛及不同程度的肾脏受累症状（如血尿、蛋白尿、水肿等）。其病因及发病机制不明，近年来研究成果主要集中在以下几个方面。

1 辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）失衡

近年来学者认为Th17/Treg细胞失衡为HSP主要的免疫学发病机制。

初始CD4+T细胞在转化生长因子（TGF）-β和白细胞介素（IL）-6共同作用下分化为Th17细胞，在TGF-β单独诱导下分化为Treg细胞（CD4+CD25+Foxp3+），IL-2 为 Treg 细胞的正性调控因子[1]，参与免疫调节。Th17细胞和Treg细胞在分化及功能上相互拮抗发挥免疫耐受和免疫抑制的功能。生理情况下二者保持动态平衡，在机体免疫防御、免疫稳定维护中发挥重要作用。Th17可分泌IL-17A，IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23 和干扰素（IFN）-γ 等细胞因子，刺激角质形成细胞、上皮细胞、成纤维母细胞产生趋化性细胞因子，并招募中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等分泌促炎性细胞因子，介导对细胞外微生物的抗菌作用。Th17也是重要的促炎性细胞，在反复和慢性炎性反应应答中其过度增殖可参与自身免疫病损害，如类风湿性关节炎[2]，多发性硬化症，狼疮性肾炎[3]与HSP。近年来研究认为Th17细胞的过度表达和Treg细胞水平的下降使患者免疫功能过度增强，诱导了B细胞产生过量IgA抗体沉积于小血管壁而促使HSP发病。王强等[4]对初次发病的40例HSP急性期患儿进行了血清学检测，发现Th17的转录因子RORγt mRNA水平及相关炎性介质TGF-β1、IL-6较健康对照组明显升高，Th17的拮抗免疫细胞CD4+CD25+Treg水平及其表达的IL-2明显降低。但IL-17A、IL-17F和IL-22还来源于CD8+T细胞、自然杀伤（NK）细胞[5]。这些细胞在HSP患者中是否发挥潜在作用还有待进一步研究。

2 滤泡辅助性T细胞/滤泡调节性T细胞（Tfh/Tfr）失衡

滤泡辅助性T细胞（Tfh）和滤泡调节性T细胞（Tfr）是一组相互拮抗的免疫细胞。

Tfh是一种独立的CD4+T效应细胞亚群。Tfh细胞直接来源于初始T细胞，定位于淋巴滤泡，其对免疫系统的建立以及功能的完善非常重要。主要功能是通过促进B细胞分化为浆细胞产生抗体增强机体的体液免疫效应[6]，同时在自身免疫和肿瘤发生等相关疾病中也扮演重要角色。Tfh免疫表型特征为CXCR5+CD40LhiICOShi，并且还表达细胞因子IL-21和转录因子（Bcl）-6。Tfr是一类新发现的调节性T细胞亚群。其源于Foxp3+Treg，通过抑制Tfh功能而减少B细胞活化，进而发挥免疫抑制效应[7]。Tfr表面同时高表达外周Treg细胞特征性转录因子Foxp3及Tfh特有的趋化因子受体CXCR5，在功能上有Tfh和Treg的双重特性。近年来，Tfr在原发性免疫性血小板减少、重症肌无力、强直性脊柱炎和多发性硬化等自身免疫病中的研究得到了广泛关注。

学者们推测Tfh/Tfr的失调与HSP密切相关。Wang等[8]对新发40例HSP患儿及25例健康儿童对照组进行了一项随机对照实验，发现HSP患儿外周血中Tfh比例明显高于对照组，Tfh/Tfr也显著升高。同时HSP患儿外周血Tfh的正性调控因子BCL-6、c-MAF较对照组显著升高，负性调控因子Blimp-1则明显下降。Tfh及Tfr细胞的异常表达可能参与了儿童HSP的发病过程；Bcl-6、c-MAF和PD-1的过表达及Blimp-1的抑制表达可能是导致Tfh及Tfr细胞异常表达的重要原因。

3 辅助性T细胞1/辅助性T细胞2（Th1/Th2）失衡

研究表明，HSP患者体内存在Th1/Th2失衡，即Th1细胞功能降低，Th2细胞功能优势活化，这在HSP发病机制中已形成了某些共识。但Th1/Th2失衡的具体机制尚不清楚。大量实验研究证明，Th1/Th2失衡在HSP患者中起着重要作用。Th1可以产生IFN-γ、IFN-β和IL-12等多种炎性因子来抑制机体的免疫功能，同时拮抗Th细胞向Th2的分化。Th2类细胞因子IL-4、IL-5和IL-6等炎性因子可以促进B淋巴细胞过度活化，产生大量IgA沉积于全身小血管壁而引起HSP发病[9]，患者体内存在IFN-γ/IL-4 降低现象[10]。

4 B10细胞亚群的表达下降

B10细胞亚群属于调节性B细胞有负调节免疫应答的功能。该亚群经刺激后，主要通过产生IL-10与TGF-β发挥作用。研究表明，人体内B10细胞亚群主要来源于脾脏与成人外周血；新生儿脾脏也有分布。其免疫表型为CD27+CD38hi。

近年来有报道发现在人类和小鼠中，一组B10（包括 CD19+CD24hiCD38hi和 CD19+CD24hiCD27+）可以产生IL-10，抑制Th17/Th1表达，诱导Treg细胞分化[11]。Yang等[12]研究发现在76例HSP患儿中，B10细胞及其亚群在外周血单核细胞中的比例均有不同程度的下降，且在肾型HSP（HSPN）患儿中B10比例更低，同时Yang等[12]对外周血Th17/Treg比值进行测定，发现B10水平与Th17/Treg比值呈负相关，表明HSP和HSPN患者中B10细胞水平的减少使Th17过度增值，增强了机体免疫功能，进而引起HSP发病。谭雄俊等[13]试验进一步认为，HSP肾脏损伤（血尿、蛋白尿）的严重程度与B10水平是密切相关的。

5 免疫球蛋白A1（IgA1）的异常沉积

IgA包含IgA1与IgA2两种亚型。与IgA2不同，IgA1存在1个由13个氨基酸构成的铰链区，其上有许多氧连接的糖基化位点。该铰链区的糖基化异常是过敏性紫癜重要的发病机制。袁芳等[14]通过酶联免疫吸附法（ELISA）对57例HSP患儿进行了血清IgA1型抗体的检测，结果发现处于活动期HSP患儿IgA1水平显著高于治愈后HSP患儿和健康对照组。进一步统计发现，患者IgA1半乳糖缺失水平可能与患儿病情的严重程度相关，IgA1半乳糖缺失水平可能有助于对HSP患者的症状和预后进行评估。华冉等[15]进一步研究认为半乳糖缺失IgA1激活了核因子（NF）-κB，使肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-8及细胞间黏附分子（ICAM）-1炎性因子过表达，参与并介导了HSP的发病。

6 内皮细胞损伤

内皮细胞损伤与过敏性紫癜发病密切相关。IgA型抗内皮细胞抗体（IgA-AECA）可以引起过敏性紫癜患者血管内皮细胞损伤。陈柏谕等[16]研究认为IgA-AECA与内皮细胞结合后，机体上调ICAM-1和炎性因子水平，增强了全身免疫性炎性反应，介导了HSP的发病；研究还发现在伴有肾脏损害的HSP患者中IgA-AECA表达更为显著。吴琳等[17]检测了处于活动期HSP患儿的脐静脉血中IL-8、TNF-α、NO水平，结果发现实验组较健康对照组IL-8、TNF-α、NO水平显著升高，并且患儿的血清可以诱导体外脐静脉内皮细胞释放炎性因子。推测内皮细胞损伤后产生大量炎性因子，加强机体的免疫应答，诱导HSP发病。

7 炎性因子表达异常

近年来研究发现多种炎性因子在HSP中发挥作用。

IL-4：刘强等[18]研究发现IL-4对炎性反应有正性调控作用，其可以促进TH2细胞的过度活化，抑制TH1细胞分泌IL-2，引起了TH1/TH2失衡。研究结果经过统计还发现：在HSP患者中IL-4的升高与IL-2的下降水平可能与患者病情严重程度相关。

IL-26：IL-26是一种促炎性因子，可以介导IL-6、IL-8等炎性因子的过度表达。研究证实IL-26还参与了多种免疫相关性疾病，如银屑病[19]、类风湿性关节炎[20]等。王伟等[21]在实验中发现，HSP患者血清中IL-26较健康对照组明显升高，IL-26过度表达引起了机体免疫紊乱，促进了HSP的发生和发展。

IL-18：邹珊珊等[22]在临床试验中发现HSP患者的血清中IL-18水平明显升高，同时在嗜酸性粒细胞中IL-18的受体较健康对照组明显上调，推测HSP的患者中IL-18水平的升高主要来源于嗜酸性粒细胞的过度表达。

此外，HSP 还可能与 IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10等多种炎性介质相关。其中IL-6、IL-8、TNF-α为机体免疫紊乱的正性调控因子[23]，IL-10则通过抑制机体免疫功能的过度增强产生保护作用[24]。

8 结论

HSP是内因与外因共同作用的结果。内因是指遗传、免疫、精神、情绪等患者本身因素，外因则是环境、感染、饮食、药物，甚至饥饿、劳累或某些应激因素等。但HSP具体病因与发病机制尚未完全阐明，可能的过程是：感染或其他因素作用于易感人群，触发机体免疫功能的紊乱（主要为Th细胞的功能失调，调节性B细胞功能异常，内皮细胞损伤），从而产生大量的炎性因子（IL-6、IL-8、TNF-α 等），介导B淋巴细胞过度分化为浆细胞，产生大量IgA1抗体及IgA1免疫复合物沉积于血管壁引起全身微小血管炎性反应，最终表现为HSP临床表现。随着研究的不断深入，临床上对HSP的诊断及治疗也将更加有针对性，为临床工作开辟新的思路。