遗传性早发型酪氨酸血症I型1例

王玉娟，王一淳，蓝信强

（威海市妇幼保健院，山东 威海 264200）

患儿女，生后19天，因“皮肤黄染15天来诊。系第1胎第1产，妊娠41+1周，选择性剖宫产儿，羊水、脐带及胎盘未见异常，生后无窒息，体重3920g。生后母乳喂养，吃奶差，反应一般，哭声稍弱。无发热、呕吐、腹泻及抽搐、尖叫，无特殊气味等情况。查体：体温36.5℃，脉搏130次/min，呼吸56次/min。精神反应欠佳，嗜睡状，肤色苍黄。前囟平，颈软，胸廓饱满，三凹征（-），双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心音有力，律齐，心率130次/min，心前区未闻及杂音。腹膨隆，肝脾未触及肿大。四肢肌张力偏低。吸吮反射、觅食反射、握持反射、拥抱反射均未引出。母孕期健康，否认遗传代谢病家族史。

辅助检查：血常规：白细胞计数7.45×109/L、中性粒细胞20.20%、淋巴细胞66.80%、单核细胞8.70%、血红蛋白166 g/L、红细胞压积45.90%、血小板169×109/L；肝功：AST 78 U/L、ALT 19 U/L、GGT 126U/L、TBA63mol/L、TP58g/L、TBIL48.60μmol/L、IBIL 41.6 μmol/L、甲胎蛋白＞1210 ng/ml；凝血功能：PT 18.6 S（参考值11～14.5 S）PT% 、49%（参考值70%～150%）、APTT 47.2 S（参考值28～43.5 S）FIB 1.75 g/L（2～4 g/L）；尿常规正常；肝胆超声检查示肝脏略大，肝内光点增粗增强。结合患儿临床表现及辅助检查结果，初步诊断：婴儿肝炎综合征，高度怀疑患儿存在遗传代谢病，黄疸原因待诊。为进一步明确诊断，采用血串联质谱分析法进行代谢病筛查，结果显示：酪氨酸水平为 432.06 μmol/L（30～320 μmol/L）、琥珀酰丙酮水平为 8.35 μmol/L（比正常人高值升高10倍以上），两者浓度均明显升高；尿液气相色谱-质谱连用分析尿有机酸示4-羟基苯乳酸322.44 μmol/L和 4- 羟基苯丙酮酸31.50 μmol/L；应用基因捕获配合高通量测序分析技术（NGS）对受检者进行检测，结果显示患儿FAH基因c.520C＞T和c.314+1G＞T位点杂合突变。最终诊断：遗传性酪氨酸血症I型。建议患儿父母进行家系验证，明确突变来源，为下一胎优生优育提供科学的指导。对该患儿建议低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食，同时注意补充维生素和矿物质，定期复查串联质谱，注意监测酪氨酸浓度。

讨论

遗传性酪氨酸血症Ⅰ型，又名肝肾型酪氨酸血症，遗传方式为常染色体隐性遗传，是由于肝脏及肾脏等组织中缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）导致酪氨酸代谢障碍所致。FAH的编码基因位于15q25.1，含有14个外显子，DNA长度约35 kb，主要在肝脏和肾脏表达，迄今为止已报道约50余种突变类型。此酶缺乏时体内马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸在体内不能正常分解代谢，只能通过旁路代谢途径生成的琥珀酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮，上述物质构成了主要的毒性中间代谢产物。患儿体内大量累积的琥珀酰丙酮可导致肝脏细胞及红细胞内δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶的活性下降，进一步会导致卟啉合成代谢受到影响，从而尿中出现大量δ-氨基-γ-酮戊酸，同时可出现间歇性卟啉病的临床症状，这可能是造成肝受损的原因，临床可出现肝脏细胞脂肪变，同时肝脏门脉区被大量淋巴细胞及浆细胞浸润，最终结局导致肝脏纤维化。

本病根据发病年龄在临床上分为急性、慢性和亚急性三种类型，其中急性型最多见。急性型患儿多发病急骤，其早期临床症状类似新生儿肝炎表现，部分患儿出现肝病危象，临床上以严重出血倾向为主要表现，此类患儿常常在几个月内死于肝功能衰竭。亚急性型和慢性型患者通常在1～2岁起病，除肝功能损害表现外，还表现为肾小管功能损害及神经系统功能损害，临床上可见肝硬化、肾性糖尿、氨基酸尿等。遗传性酪氨酸血症Ⅰ型是一种可治疗的遗传代谢病，治疗原则是减少酪氨酸的摄入和有毒代谢产物的堆积，治疗包括低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食；药物尼替西农（NTBC）通过阻止4-羟基苯丙酮酸向尿黑酸转化，减少异常中间代谢产物从而发挥治疗作用；肝移植主要用于对于饮食控制及尼替西农疗效不佳的患儿，已经确诊患有肝细胞癌的患者或暴发性肝功能衰竭的患者进行肝移植手术是唯一的治疗手段。

在临床工作中当遇到原因不明的婴儿肝炎综合征时，应考虑遗传代谢病的可能，通过血串联质谱法代谢病筛查及尿液GC-MS检查，可以为临床诊断提供新的思路，必要时进行基因检测，以便早期诊断早期治疗。