阿帕替尼联合化疗一线治疗晚期结直肠癌临床分析

李绮云，李太东,劳 逸，吴兴焕，梁 发，陈俊彦，张迩琼

(1.广东省农垦中心医院肿瘤内科,广东 湛江 524002;2.广东省农垦中心医院外科，广东 湛江 524002)

结直肠癌是目前发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤，晚期患者疗效差，化疗疗效已达瓶颈，如何提高治疗疗效是目前的重要问题。血管内皮生长因子是刺激血管形成的重要生长因子，而新生血管的生成则导致肿瘤的生长和转移[1-2]。阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，其作用于细胞内血管内皮生长因子受体的ATP结合位点，通过抑制肿瘤新血管生成而达到抑制肿瘤作用[3-5]。目前，阿帕替尼广泛用于晚期胃癌治疗，且取得较好疗效，而在结直肠癌治疗中少有报道。现分析2017年11月至2020年4月在我院使用阿帕替尼联合XELOX方案化疗一线治疗的2例晚期结直肠癌患者的临床资料，并总结治疗体会。

1 资料与方法

1.1 临床资料患者1，男，46岁，已婚。患者因"排黏液血便1个月"于2015年4月上旬于外院行电子肠镜检查示：直肠中分化腺癌。2015年4月18日在我院外科行腹腔镜下直肠癌根治术。术后病理示：直肠管状腺癌Ⅱ级，浸润浅肌层，上、下切缘及中间淋巴结(0/6)、中央淋巴结(0/5)、直肠旁淋巴结(0/5)未见转移。术后诊断为直肠管状腺癌pT2N0M0期(Ⅰ期)。术后予以对症治疗，定期复查。2018年3月28日查胸部CT示：左肺上叶多发小结节影(最大者约 6 mm×7 mm)，考虑为转移瘤。诊断为rT0N0M1a期(Ⅳa期)。建议行胸腔镜左上肺叶切除术，但患者及家属不同意手术。

患者2，男，50岁，已婚。患者诉于2019年2月13日因“中腹痛、排便异常6个月”来我院行电子肠镜示回盲部癌。于2019年2月21日在腹腔镜下行回盲部癌姑息切除+肠粘连松解+腹壁肿物切除+腹腔引流术。术中见回盲部癌外侵浆肌层并梗阻，肿物外侵右侧输尿管，大网膜并腹腔内脏器、腹壁多发种植转移瘤，予姑息切除回盲部肿物，解除肠梗阻，行远端回肠-横结肠侧侧吻合。术后病理示:回盲部黏液腺癌,浸润全层;大网膜、腹膜、阑尾见黏液腺癌浸润。免疫组化：CEA(+)、CK20(+)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、HER2(-)。诊断为回盲部黏液腺癌姑息术后pT4N2M1c期(Ⅳc期)。2019年3月15日复查腹部CT示：回盲部黏液腺癌术后复查，回盲部吻合口区肠管增厚，相邻肠管粘连，考虑为术后瘢痕伴周围肠系膜粘连可能，右中下腹膜及后腹膜增厚，腹腔肠系膜、大网膜见多发大小不等淋巴结，均考虑为转移。膀胱直肠陷凹团块状软组织影，考虑为转移瘤，并侵犯右侧输尿管下段、直肠、前列腺及双侧精囊腺，右侧输尿管及右肾盂肾盏轻度积水。2019年3月29日在局麻下行经尿道右侧输尿管支架管置入术，不同意化疗。2019年6月15日复查CT评估为病灶稳定(SD)。

1.2 治疗方法2例患者均予以阿帕替尼(500 mg/d口服)靶向+XELOX方案(奥沙利铂130 mg/m2静滴；卡培他滨1 000 mg/m2口服，2次/d；d1～14)化疗抗肿瘤治疗。

1.3 随访随访至2020年4月30日，2例患者均获随访。

2 结果

2个周期治疗后2例患者均达部分缓解(PR)，患者1不良反应为Ⅱ度骨髓抑制、恶心呕吐、手足综合征和Ⅰ度蛋白尿，患者2不良反应为Ⅱ度骨髓抑制、恶心呕吐和Ⅰ度手足综合征。患者1予以阿帕替尼500 mg/d联合化疗治疗前，血清癌胚抗原(CEA)正常，治疗1个周期后血清CEA略高，为6.6 ng/mL，以后2个周期血清CEA仍稍升高，最高为7.5 ng/mL，2018年7月8日晚上出现鼻出血，凝血功能检查正常，检查未见新发病灶，予内镜下止血治疗后无鼻出血，停用阿帕替尼治疗1个月，复查血清CEA正常。以后恢复阿帕替尼500 mg/d治疗，复查示血清CEA正常。2018年9月8日始因Ⅱ度手足综合征阿帕替尼剂量减量为250 mg/d，复查血清CEA正常；复发治疗后至今生存24个月，仍在维持阿帕替尼治疗，生活质量尚好，ECOG评分0分。

患者2阿帕替尼联合化疗治疗后疾病无进展生存时间为6个月，期间患者出现Ⅰ度手足综合征，阿帕替尼剂量无需调整。从治疗时2019年6月初检测血清糖类抗原125(CA125)为41.895 u/mL，CA19-9为48.705 u/mL，经阿帕替尼+XELOX方案治疗后，血清CA125逐渐下降，2019年11月26日血清CA125为17.217 u/mL，血清CA19-9基本稳定，2019年12月17日复查血清CA125为28.586 u/mL，血清CA19-9为152.479 u/mL，较前明显升高，2019年12月18日全腹部磁共振成像示肝S2段结节较前增大(直径约15 mm)，肝包膜多发结节状异常信号增大，腹腔肠系膜、大网膜多发增大及肿大淋巴结缩小、部分消失，均考虑为转移瘤，评估为SD。以后复查示血清CA125及血清CA19-9均逐渐升高，2020年2月17日血清CA125为117.842 u/mL，血清CA19-9为333.286 u/mL，经换方案治疗2个周期后2020年4月11日两者明显下降，血清CA125为48.772 u/mL，CA19-9为4.803 u/mL。治疗进展后改化疗方案继续治疗，至今已生存10个月，生活质量尚好，ECOG评分1分。

3 讨论

目前，结直肠癌是常见恶性肿瘤之一，多数患者就诊时已有区域淋巴结转移和(或)腹膜转移以及远处转移等，晚期结直肠癌5 年生存时间仅10%，对人民健康造成极大的威胁[6-8]。而化疗为晚期结直肠癌的主要治疗手段，疗效欠佳，如何提高疗效成为需要解决的重要问题。

阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子等抑制血管生成，从而抑制肿瘤的生长及转移。在胃癌、肠癌、肝癌等的体外研究中已有明显的抗肿瘤疗效，与奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、多西他赛等化疗药物有协同效应，能提高化疗疗效。卢创新等[9]用阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期结直肠癌，疾病控制率34.4%，PR率17.2%，中位疾病无进展生存时间3个月，中位总生存时间9个月。本文2例均为阿帕替尼联合XELOX方案化疗一线治疗的晚期结直肠癌患者。患者1自复发转移治疗开始至今生存时间24个月，目前病情得到控制，ECOG评分0分，生活质量好。患者2初始时已为腹膜转移Ⅳc期患者，经一线治疗后疾病无进展生存时间6个月，目前ECOG评分1分，生活质量好，至今已生存10个月。

本文报道的患者1疗效较好，初始用阿帕替尼500 mg/d后出现Ⅱ度手足综合征，减量为250 mg/d后症状明显好转，长期维持阿帕替尼治疗，病情得到控制。患者2治疗后出现I度手足综合征，治疗6个月后进展，疗效较患者1稍差，与报道相似，但也不排除患者2分期更晚而影响疗效，有待收集更多病例进一步研究。本文2例患者未出现高血压，患者1出现Ⅰ度蛋白尿，无需特殊处理，2例患者均出现Ⅱ度骨髓抑制，对症治疗后，患者可耐受。

本文患者1血清肿瘤标志物中，CEA变化明显，与疗效相关。本文患者2血清肿瘤标志物中CA125、CA19-9变化最明显，与疗效相关，提示上述血清肿瘤标志物均可能作为监测病情变化的敏感指标，尤其CA19-9可考虑作为预后不良的重要监测指标，有待进一步研究证实。

目前阿帕替尼推荐的标准剂量为850 mg/d[10]，但大部分的患者出现明显手足综合征症状，难以承受，而本文2例患者均采用阿帕替尼500 mg/d，患者1耐受性仍差，需减量为250 mg/d，以后治疗能耐受，患者2不良反应轻，能耐受。

本文2例患者采用阿帕替尼联合化疗治疗，虽然阿帕替尼剂量降低，但疗效较好，出现手足综合征可能与良好预后有关，建议继续使用阿帕替尼，阿帕替尼联合化疗一线治疗方案安全有效，不良反应可耐受，还需大样本量进一步研究。