认知衰弱的研究进展

韩君 王君俏

(复旦大学护理学院，上海 200032)

世界人口老龄化形式严峻，2015-2050年期间，世界60岁以上人口的比例将增加近一倍，从12%升至22%[1]。痴呆是一种与年龄高度相关的慢性疾病,表现为认知能力和行为的改变,严重影响患者的生活质量,对家庭及社会造成严重负担[2]。轻度认知障碍(Mild cognitive impairment，MCI)是痴呆的前期，是公认的痴呆危险因素，其每年向痴呆发展的速度为10%～15%，远高于一般老年人每年1%～2%的速度[3]。身体衰弱(Physical frailty，PF)可加速认知正常人群的认知损害,增加其未来患MCI和痴呆的风险[4]。此外，PF会增加老年人不良临床结局和老年综合征的发生风险,降低自理能力,严重影响生活质量,缩短预期寿命,增加家庭和社会的医疗照顾负担[5]。认知衰弱(Cognitive frailty，CF)是指同时存在PF和认知功能障碍，流行病学研究报告表明，认知障碍会增加衰弱的风险，衰弱反过来也会增加认知能力下降的风险，PF和认知障碍相互作用，形成恶性循坏[6]，导致CF的老年人比无CF(健康或PF或认知障碍)的老年人患痴呆症的风险更高[7]，被认为是老年痴呆的主要易感性疾病，是预防痴呆的新靶点。本文旨在通过回顾国内外文献对CF的概念、评估工具、流行情况、影响因素及其相关干预研究结果加以综述，旨在为我国认知衰弱的研究发展提供借鉴。

1 认知衰弱概念

于2001年Pagani等[8]首次使用CF一词，将CF与阿尔茨海默病(AD)的潜在保护因素与风险因素相关联。2006年Panza等[9]在研究血管因素对认知功能减退风险的调节作用时，提出CF这一概念。直到国际营养与衰老学会(I.A.N.A) 和国际老年病学协会(I.A.G.G)首次对CF进行了初步定义和确立了判断标准，提出CF的诊断标准需符合以下几点：认知功能下降，临床痴呆量表(CDR)评分为0.5，即MCI，痴呆除外；且同时存在PF的证据[10]。2015年Ruan等[11]建议将CF定义为：在老年人群中发生的由身体因素(包括PF和PF前期)引起的认知障碍临床综合征(CDR≤0.5分)，且排除AD等其他病症。为了完善CF的概念，明确其潜在机制，Ruan等[11]提出了2种亚型，即潜在可逆CF和可逆CF。对于这2种亚型，PF均包括PF前期和PF 2种情况[11]，但潜在可逆性CF的认知减退判断标准是由IANA/IAGG共识组提出的MCI(CDR=0.5)[10]，有1个或多个认知领域受损的客观证据，且许多患者无法恢复正常的认知能力；而可逆性CF的认知功能减退判断标准是MCI前主观认知下降(SCD)，其CDR<0.5，无认知损害的客观证据[12]，且需要严格排除急性事件、神经退行性疾病和精神状态所致的认知功能障碍。许多患者在可逆性CF时可能恢复正常认知。少部分学者在评估CF时会将PF前期、SCD纳入CF的定义中来。目前以I.A.N.A和I.A.G.G对CF的定义为大多数学者所认可，即PF的同时存在MCI，且排除痴呆。

2 认知衰弱评估工具

根据CF的概念，其评估工具主要由两部分组成。(1)PF：评估PF使用最多的是以Fried等[13]基于美国心血管病研究(CHS)提出的衰弱5条诊断标准为依据，包括体质量下降(非减肥或锻炼所致)、体能消耗降低、步速减慢、握力下降及疲乏感。此外，衰弱量表(FS)、衰弱指数(FI)和衰弱综合评估工具(CFAI)等用于评估PF的量表使用率也较高。除了量表，有学者指出小腿围[14]、腰围联合体重指数[15]和步态[16]等机体指标也可用于评估PF。(2)认知功能减退：基于MCI和SCD的研究进展，CF有关在认知功能的评估和认知功能减退的定义方面存在较大的异质性。I.A.N.A和I.A.G.G专家组提出认知功能减退的评估应包含CDR。CDR一般由临床医师完成，主要用于对痴呆严重程度进行划分，对评估人员的要求较高，且评估时间较长(测试约需40 min)，不适用于社区或大样本流行病学调查。目前学者使用较多用于评估认知功能减退的量表主要是简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，其次是认知功能筛查量表(CASI)等。有研究者[17]对于MMSE与MoCA进行了临床适用病症的对比，结果表明，对于阿尔兹海默病、帕金森病和血管性痴呆，MoCA明显优于MMSE。但对于MCI，MMSE应先于MoCA进行评定。尽管CF的操作性定义目前没有达成统一，但相关研究中其评估工具使用最多的是PF联合MMSE，且大部分学者会对PF中部分诊断标准进行修订后使用。

3 认知衰弱流行情况

尽管CF的操作性定义、评估工具和相应评估标准等目前没有“金标准”，但并不会影响CF在人群中的流行。国外研究显示，社区人群中CF的患病率为1%～12.1%[18-19]，临床则高达22%～50.9%[20-21]。国内对CF的认知和重视处于起步阶段，尚无临床患病率报道，仅有少量有关社区人群的调研，大陆地区CF患病率为2.7%～50.3[22-23]，中国台湾和中国香港等地区为8.6%～20.4%[24-25]。

4 认知衰弱的影响因素

4.1人口学因素 高龄、女性、低文化程度和经济状况差是老年人发生CF的危险因素。Ma等[23]通过对中国社区5 708名没有痴呆症的老年人进行的一项横断面调查发现，CF在女性、农村地区、文盲、低收入及独居群体中的患病率更高；且≥80岁老人CF患病率为9.8%，远高于60～64岁老人CF患病率1.1%。Shimada等[7]一项对日本4 750名社区非痴呆老年人纵向研究在横断面调查时发现，CF群体与身体健康、PF和认知障碍群体相比，受教育年限最短，纵向追踪结果显示发生痴呆老年人受教育年限比未发生痴呆的老年人受教育年限短。经济状况与老年人的生活质量有关，进而影响老年人的身体健康水平和CF的发生率。Ma等[23]对中国六大区域中7个城市5 708名年龄≥60岁的受试者调查发现，在月收入<180美元和≥180美元的群体中，CF老年人分别占比5.0%和1.5%(P<0.001)。

4.2生活方式 老年人饮食及运动习惯等生活方式与CF有较密切的关系。Chye等[26]发现CF患者发生营养不良风险是健康人群(无衰弱且无认知障碍人群)的8.16倍。Khater等[27]研究结果表明地中海饮食(高比例的鱼、水果、蔬菜、谷物和不饱和脂肪酸，低比例的乳制品、肉类和饱和脂肪酸)可能通过改善碳水化合物代谢和抗氧化、抗炎机制，对认知能力下降产生潜在的保护作用。除了地中海饮食，其他营养膳食对CF的功能状况也有影响。叶明等[28]研究结果发现口服营养补充剂可改善CF患者的营养状态、衰弱水平及认知功能。良好的运动习惯能能显著降低CF老人死亡率。Esteban等[29]一项长达14年的队列研究结果发现CF老年人死亡率是健康老年人的1.69 倍，CF与无运动习惯老年人死亡率增加的关系更为显著，运动使CF老年人的死亡率降低了36%。睡眠也与CF的发生和结局有一定关系，长期失眠除了可增加CF的风险，还可增加CF患者的死亡风险[25]。Kaur等[30]研究结果指出睡眠质量差预示认知功能差，且睡眠质量差介导了衰弱程度与认知功能之间的关系。因此，改善睡眠质量的干预措施是预防年老体弱者认知能力下降的有效途径。此外，有研究发现饮酒与CF的发生存在显著相关性，但吸烟与CF发生没有得到有关联的证据[22]。

4.3生理因素

4.3.1慢性疾病 慢性疾病如心脏病、高血压、脑卒中、糖尿病及年龄相关的健康状况下降均可增加认知功能损害的风险[31]，同时也影响PF的发生和恶化[32]。Ma等[23]指出共病(OR=11.761)会增加身体健康老年人发生CF的概率。Hao等[22]通过对705名90岁及以上居住在四川社区的非痴呆老年人调查发现，CF、PF、认知障碍和非PF且非认知障碍4组人群中至少有2种慢性病的老年人分别占比77.3%、76.0%、17.6%、29.1%。Shimada等[7]发现在CF群体中，心血管等疾病患病率最高，且患病率差异与无CF的老年群体相比有统计学意义(P<0.001)。

4.3.2脑源性神经营养因子 脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一种可活化神经细胞的神经营养因子，其功能与神经元的存活/增殖过程有关。BDNF水平的降低不仅与认知障碍、AD、抑郁症和癫痫相关[33]，而且与衰弱有关联[34]。Ingles等[35]的一项以人口为基础健康老龄化队列研究通过测量西班牙2 488名≥65岁的社区居民血浆BDNF水平，发现与非衰弱个体相比，衰弱个体血浆BDNF水平显著下降(P<0.05)。Coelho等[36]在PF前期老年人身上也发现了同样的结果。因此，通过监测BNDF水平可在早期发现CF患者。

4.3.3炎症 代谢变化、慢性疾病、生活方式因素、压力和其他因素都会引发炎症反应。炎症在认知障碍中的机制已经被描述，其与衰弱发生发展也密切相关[37]，衰弱老年人中白细胞介素-6(IL-6)、C-反应蛋白、纤维蛋白原和因子Ⅷ明显升高[38]。血清白细胞介素-8(IL-8)浓度升高与记忆力、速度域和运动功能低下有关[39]。IL-6和c反应蛋白也与老年受试者的认知能力下降有关[40]。Haren等[41]研究表明炎症细胞因子对生理衰弱和认知功能障碍均会产生一定影响。因此，炎症过程在衰弱和认知减退的发展中都有作用，并参与CF的发病[42]。

4.3.4激素 研究[43]表明，睾丸激素和其他雄激素的降低可能与衰弱和认知能力下降的发展有关。睾酮通过促进海马突触可塑性和调节β淀粉蛋白的积累，被认为对认知具有保护作用[43]。与年龄相关的睾酮水平下降被认为与肌肉质量下降有关，而肌肉质量下降是导致PF的一个重要因素[44]。因此，睾酮水平的降低可能是这种关系的中介，或者是导致衰弱和认知能力下降的共同潜在因素。

4.3.5视力及听力 视听障碍会减弱外界对老年人的相关刺激，人际交往互动和日常自理生活都会受到不同程度的影响，进而对老年人的身心健康造成损害。有视听障碍的老年人比没有视听障碍的老年人的CF患病率更高，一项全国性横断面调查数据[23]显示，CF在老年人中的总体患病率为3.3%，但是在听力障碍和视力障碍的老年群体中，CF的患病率高达15.1%和9.7%，且通过Logistic回归分析发现，听力障碍是健康老年人和PF老年人两类群体患CF的独立危险因素(OR=2.713,95%CI=1.114～6.608)。

4.4心理社会因素 老年抑郁的发生率较高，而抑郁不仅与PF发生有关，也可通过直接和间接途径损害认知功能，导致CF的发生发展[45]。Ma等[23]在中国7个代表性城市中对5 708名非痴呆症的老年人调查发现患抑郁的有691名，抑郁群体中CF患病率高达15.1%，远大于该研究CF总体患病率3.3%；且其研究结果表明抑郁是身体健康或者PF老年群体患CF的独立相关因素(OR=2.462,95%CI=1.066～5.687)。Rivan等[46]横断面研究发现,抑郁(OR=1.49，95%CI=1.34～1.65，P<0.001)和低社会支持(OR=0.98，95%CI=0.97～0.99，P<0.05)均是社区老年人发生CF的危险因素。流行病学[47]和神经病理学[48]的证据均表明，社会孤立和孤独可能导致认知能力下降和AD，而有限的体力活动会因社会孤立而进一步减少[49]，进而增加衰弱的发生风险，最终导致CF的发生。独居的老年人被认为是CF的高危人群[50]。Shimada等[7]一项长达3年的队列研究通过对居住在日本社区的4 750名非痴呆老年人调查发现，独居老人在身体健康、PF、认知障碍和CF4个群体中的占比分别为8.2%、12.8%、7.4%、17.7%，差异有统计学意义(P<0.001)。

5 认知衰弱的干预

5.1运动干预 运动干预不仅对预防和延缓认知功能减退有一定的作用[51]，而且还能对衰弱症状产生积极的影响[52]。Liu等[53]在美国对1 164名年龄为70～89岁的老年人进行了一项为期26周多中心单盲随机试验，干预组(574名)需要进行30 min/d的中等强度步行和5～6次/周的抗阻运动，对照组(590名)仅参加健康教育讲座。结果发现在CF的患病率上干预组比对照组低21%。Yoon等[54]对65名年龄>65(73.9±4.3)岁的社区老年人进行了一项为期16周(2次/周，1 h/次)的随机对照试验，干预组(22名)进行快速耐力训练，对照组(23名)进行静态和动态拉伸(使用弹力带)，结果表明快速耐力训练方法对CF的老年人的认知功能和身体表现有明显的改善作用。

5.2营养干预 通过改善营养可以延缓机体衰弱和认知功能下降。Allen等[55]一项包含了1 800例老年患者的Meta分析发现,全营养补充不仅对老年患者体质量及衰弱有改善,对患者的认知功能也有改善。叶明等[28]一项随机对照试验让30例CF患者每天3次口服肠内营养混悬液，持续6个月后评估发现患者营养状况、身体功能和认知功能均有改善。

5.3认知训练 认知训练之所以能改善患者的认知功能，延缓病情的发展，主要是因为人的大脑具有可塑性[56]，可进行功能重组，受损的神经细胞在外界环境刺激下能自行修复，重建神经同路，从而提高患者认知功能。Apostolo等[57]研究显示认知刺激疗法(CST)能显著改善老年人的认知功能，并能提高老年人的独立性和自主性，进一步从经济学的角度分析表示CST能减少由CF所导致不良后果所带来的影响，因而能降低直接成本。

5.4音乐疗法 音乐疗法目前已被广泛应用于医学和心理治疗领域,特别是在精神系统疾病中起到积极的治疗作用[58]。Tanaka等[59]通过对79例痴呆症患者实施音乐疗法，结果显示传统的民族音乐能较好的改善老年痴呆患者现状。Dominguez等[60]通过让16例MCI患者参加为期12周的音乐治疗课程(3次/周、1 h/次)，结果发现患者在整体认知状态、注意力、即时记忆、延迟记忆、执行功能、步态速度、右步幅长度和左步幅长度等方面有显著影响(P<0.05)。

5.5综合干预 与使用单一运动类型相比,大量研究表明多种有氧锻炼方式更有益于改善机体功能，增强肌力,提高运动能力，减缓衰弱症状[61]和改善MCI患者的认知功能包括记忆、执行能力等[62]。Langlois等[63]对83名61～89岁PF老年人进行为期12周，3次/周有氧运动联合力量训练项目，结果发现老人的身体能力、认知能力和生活质量与对照组相比均有提高(P<0.05)。此外，运动联合营养干预、认知干预等也有较好的效果。Van等[64]一项针对PF(含衰弱前期)的双盲、随机对照干预研究对进行为期24周，2次/周抗阻训练的干预组(n=62)研究对象每天给予蛋白质30 g，而对照组(n=65)则不进行运动干预并每天给予一种安慰剂饮料，结果发现阻力训练结合补充蛋白质改善了研究对象的认知功能，尤其是信息处理速度方面得到了提高。Rezola-pardo等[65]对疗养院188名70岁及以上的PF老人进行一项多中心随机对照试验，对照组参加1 h/次、2次/周的力量和平衡训练综合运动干预，干预组在对照组的基础上增加认知训练进行联合干预，研究结果显示，运动联合认知训练能够明显改善衰弱老年人的认知功能，尤其是执行能力得到提高。

6 小结及展望

由于CF是新兴概念，其定义还未达成共识。目前CF较为完善的界定是同时存在PF和认知功能减退且排除痴呆等精神疾病，其中PF包括PF前期和PF，认知功能减退包括MCI及SCD。但大多数学者在进行相关研究时往往会忽略PF前期和SCD，即对可逆性CF关注较少，对潜在可逆性CF较为重视。CF的评估工具较多，使用最广泛的是PF联合MMSE量表共同评估，但其判别标准还存在异质性，为了更好地认识和研究这一综合征，需尽快找到合适证据支持并确定CF的诊断标准。CF具有可逆性，比在MCI阶段进行预防性治疗痴呆症更重要和最合适，早诊断、早发现和早干预CF对延缓痴呆的发生发展意义重大。但目前国内外关于CF干预的研究较少，可提供的参考借鉴价值较小，国外主要以单一运动为主，缺乏对CF人群的综合干预；而我国尚未开展有关CF的干预，未来有必要发展针对中国人群的CF综合干预项目，为积极实现我国人口健康老龄化作出贡献。