胰岛素抵抗与慢性肝病研究进展

孙志梅 冯 璐 齐亚娟

华北理工大学基础医学院；①河北省慢性疾病重点实验室 唐山市慢性病临床基础研究重点实验室 河北唐山 063000

糖尿病是最常见的慢性疾病。据统计，2017年全球约有4.51亿人患有糖尿病，成人患病率高达8.4%，预计到2045年达到9.9%[1]。糖尿病主要有两种类型：1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)，其中T2DM占总发病率的90%以上。胰岛素抵抗(IR)是T2DM的一个重要发病机制，是指各种原因使胰岛素在其靶器官(如肝脏、脂肪、肌肉、胰腺和脑等)，降低葡萄糖摄取和利用的效率，导致血糖升高。肝脏是调控血糖和脂质均衡的中央器官，若肝脏出现疾患可导致糖代谢紊乱，进而导致糖尿病的发生。T2DM同时会伴有IR和高血糖，而后两者可加快病毒性肝炎和酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病的进程。另外，肥胖(脂肪堆积)也是T2DM的主要发病因素，而T2DM与肥胖又是原发性肝癌的高危因素[2]。因此，IR是慢性肝病的重要病理生理学基础，不仅导致T2DM，同时还可加快肝病进程。反之，肝脏疾病，包括肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌甚至肝移植，对糖平衡产生影响，甚至可诱发糖尿病的发生。

【基金项目】国家自然科学基金( 编号：81471022) ；河北省自然基金(编号：H2018209341)。

【作者简介】孙志梅(1991-),女,硕士。研究方向:糖尿病及其并发症的病理机制研究。

【通讯作者】齐亚娟。

1 IR研究

IR是指正常剂量的胰岛素作用于机体后产生的生物学效应低于预期水平，常伴随高胰岛素血症。肝IR的特征是胰岛素在餐后不能刺激肝糖原合成，并抑制了肝葡萄糖的利用。IR发生机制复杂，可发生在细胞水平和分子水平，另外还涉及多种机体代谢产物的参与。

细胞水平表现为胰岛素在靶器官细胞上对葡萄糖摄取、利用和糖原合成能力下降，导致血糖升高；分子水平IR是胰岛素在细胞内的信号转导通路发生改变。胰岛素与细胞膜上的受体相结合，并激活胰岛素受体酪氨酸激酶[3]，进而磷酸化下游的许多蛋白质，包括胰岛素受体底物(IRSs)蛋白[4]。IRS蛋白磷酸化后能募集并活化下游的信号分子，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亚基和一些调节分子。活化的PI3K可磷酸化PDK1、PDK2[5]以及Akt(PKB)[6]。最后上调葡萄糖转运体-2(GLUT-2)和GLUT-4的表达，并促进其从胞质转移到质膜，促进细胞葡萄糖摄取，达到降低血糖的目的[7]。转录因子Foxo1是胰岛素信号下游的靶分子，未磷酸化的Foxo1作为内源性转录因子，可活化肝脏糖异生反应限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶 (Pepck) 和葡萄糖-6-磷酸酶(G6pase)基因表达，进而促进肝脏糖异生和合成葡萄糖的能力[8,9]。因此胰岛素信号转导通路任何环节发生改变都会导致IR的发生，如胰岛素受体异常、IRSs异常、PI3K异常、PKD与Akt异常、葡萄糖转运体异常。最近发现，Foxo1转录因子被激活是IR发生的重要细胞学和生理学机制[8]；多种机体代谢产物，如游离脂肪酸(FFA)、低血浆脂联素、低血浆瘦素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、拮抗胰岛素功能的激素、血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)等浓度的改变也会导致IR的发生。

2 肝脏IR

在肝脏IR的发生与炎症、物质代谢异常密切相关。当炎症因子刺激或是物质代谢异常(营养过剩)时，可引起IRSs抑制或降解，Akt失活及Foxo1的激活，可导致IR和T2DM。因此，胰岛素→IRSs→Akt→Foxo1信号通路的失活被认为是IR产生的关键通路。许多环境因素或代谢性应激刺激，可使 IRSs的丝/苏氨酸磷酸化，IRS 蛋白与受体不能结合，或IRS蛋白发生降解，导致下游Akt信号失活。介导这种丝/苏氨酸磷酸化的蛋白激酶包括：c-Jun N-末端激酶(JNK)和Ikβ激酶抑制剂(IKKβ)等，它们可被TNF-α、FFA激活。在肝脏，Foxo1被磷酸化发生降解，进而抑制Foxo1调控的基因表达，也可导致IR。

2.1肝炎与IR 已证实乙型肝炎(HBV)患者感染糖尿病的风险高于正常人。相对于HBV患者，丙型肝炎(HCV)长期患者可引起T2DM、IR、心血管疾病、肾炎和肾功能不全等多种并发症[10,11]，越来越多的证据表明，感染HCV不仅增加T2DM的患病风险，而且HCV严重程度与患T2DM的患病风险呈正相关[12]，清除病毒能阻断HCV和T2DM的进程[13]。

肝炎病毒导致的肝损伤和炎症反应使体内糖代谢失去平衡，胰岛素对肝脏的作用被削弱，结果出现肝功能不全，随之发生IR。其发生机制包括：①HBV病毒的DNA可感染胰腺组织，损伤β细胞，从而引发IR和糖尿病。②HCV核心蛋白可阻断胰岛素信号通路[14]。用HCV核心蛋白转染的小鼠，IRS-1和IRS-2表达下降，在慢性HCV患者和体外细胞培养中也均发现此现象，可能是因为IRS的丝氨酸被核心蛋白磷酸化，发生降解[15]。③HCV通过介导T-helper 1(Th1)淋巴细胞免疫，使血清中TNF-α、IL-6表达增多，IRS-1和IRS-2的磷酸化受阻，IRS蛋白被降解，其下游靶分子Akt表达下降，导致IR。④HCV患者的G6pase、Pepck水平表达增多，分泌的葡萄糖增加，同时GLUT-4和GLUT-2表达下调，肝细胞对葡萄糖摄取能力降低[16]。总之，肝炎病毒通过阻断胰岛素信号通路的多个环节，导致IR，从而增加T2DM患病风险[17]。另外，还涉及其他机制，如增加氧化应激导致的炎症反应，诱导IR和葡萄糖耐受不良[18]。

2.2非酒精性脂肪肝(NAFLD)与IR NAFLD是排除酒精因素致肝脏脂肪累积过多诱发的一系列肝脏疾病，它并不是一个独立的疾病，而是包括简单的脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝癌等一系列疾病[19]。NAFLD几乎与所有的肥胖性T2DM患者并存[20]，而约80%的糖尿病患者又伴有NAFLD症状[21]。NAFLD与T2DM、肥胖、高脂血症密切相关[22]，IR是这三者“共同土壤”[23]，也是三者的共同病理生理特征。

在NAFLD进程中，IR的产生由多种机制介导[24]：①脂肪组织炎症和功能障碍改变脂肪因子分泌、增加促炎细胞(如TNF-α)分泌、以及FFA释放增多等来降低胰岛素敏感性。具体可通过胰岛素受体介导的葡萄糖和脂质代谢作用[25]；干扰胰岛素信号传导的促炎途径激活[26]，直接导致胰岛素敏感性下降。另外，脂肪因子(特别是脂联素)浓度的降低，似乎通过调节脂肪变性、炎症和纤维化在NAFLD的发病和进展中也起着关键作用[27]。②继发脂肪细胞释放FFA增多，肝脏的FFA输入和合成增多，超过了肝脏FFA输出和分解代谢的速度，直接导致肝脏脂肪变性[28]。③某些肠促胰岛素效应降低[29]，某些与NAFLD相关的肠促胰岛素激素可通过胰岛素依赖机制直接抑制内源性葡萄糖的产生[30]。而这些肠促胰岛素效应的降低，也导致了IR。此外，胰高血糖素样肽(GLP-1)刺激脂质氧化[31]，抑制肝脏内新生的脂肪生成[32]，从而减少脂肪毒性和炎症，并影响脂肪组织和肠道水平的脂质代谢[33]。④NAFLD中肠降血糖酶二肽基肽酶4(DPP4)的表达增加。DPP4的表达增加可通过降低肠降血糖素水平而损害胰岛素敏感性，并可通过独立机制促进肝病的进展[34,35]。

2.3肝硬化与IR 在肝硬化病患中高达80%的人体内糖平衡被打破，表现出IR、高胰岛素血症，同时糖尿病患者出现炎症反应，并发肝硬化的几率比正常人高[36]。

在肝硬化早期，IR和葡萄糖耐受不良就已出现，肝硬化患者IR的特点是全身葡萄糖摄取减少。其机制包括：①胰岛素受体数目相对减少。肝细胞受损，高胰岛素血症使血清中的胰岛素分泌增多，占用了细胞膜上的受体，胰岛素受体数目相对减少，发挥不了原有的作用[37,38]。②外周IR。肝硬化患者多伴有门腔静脉分流和肝细胞功能障碍，可导致严重的外周IR，而对胰岛素的敏感性没有显著变化[38]。③肝硬化患者血清中拮抗胰岛素的激素，如胰高血糖素、生长激素的增多导致高胰岛素血症，这也与IR有关[38]。

2.4肝癌与IR 一项由100万美国成年人参加的研究显示，16%的男性和14%的女性糖尿病患者死于癌症。其中肝癌分别约占男性癌症死亡的4%，女性癌症死亡的2%，肝癌发病率高但总死亡率并不高[39]。在癌症患者病死率中，T2DM患者最多，且T2DM与肝癌的发生呈正相关[40]。因此，T2DM很可能是肝癌发生、发展与转移的一个危险因素[41]。IR和高胰岛素血症时，胰岛素与其受体及IGF信号系统相互作用，导致癌症发生。

肝癌与胰岛素相互作用的机制如下：①IR发生时机体会分泌比平时更多的胰岛素来维持体内的糖平衡，而胰岛素对癌细胞具有促生长和促有丝分裂作用，其机制可能通过IGF的作用靶向胰岛素受体途径，间接导致癌变。②当机体处于高胰岛素血症时，胰岛素降低IGF-BP1的表达，从而增加具有生物活性的IGF-1的表达。与胰岛素相比，IGF-1具有更有效的促有丝分裂和抗凋亡作用，更能促进肿瘤前细胞和肿瘤细胞的生长。③高胰岛素血症可能上调肝生长激素受体水平，导致IGF-1的间接增多[42]。④IR也可促进多种促炎细胞因子的释放，如TNF-α、IL-6和瘦素等，这些因子与肝硬化和肝癌的高风险也密切相关。炎性细胞因子的持续作用还会中断细胞内抗氧化剂的正常作用，使细胞更容易受到恶性变化的影响[43]。⑤低脂联素水平：脂肪因子分泌的脂联素作为胰岛素增敏剂，能够影响胰岛素信号通路的表达[44]。低瘦素和低脂联素水平可增加肥胖或T2DM患者患癌症的风险。

2.5肝移植与IR 随着医学的不断进步，肝移植作为治疗终末期肝病的一种有效方法，其生存率也在不断升高。然而由于肝移植手术时间长、创伤大，威胁患者的生命，具体表现为患者围手术期血糖升高和IR现象产生。患者围手术期血糖升高和IR会引起机体水、电解质紊乱，酸碱平衡被打破，甚者出现高渗性昏迷[45]。另外，高血糖和IR的出现可发展成肝移植后糖尿病，从而影响肝移植患者预后。肝移植后糖尿病主要是外周IR与胰岛素分泌缺陷，肝移植后肝细胞功能受损，葡萄糖激酶活性被降低，胰岛素敏感性也降低，导致葡萄糖利用率下调，患者后期胰岛素分泌相对不足也会引起IR。糖尿病与肝病间存在着双向调节的关系，糖尿病可导致肝损伤，反之肝脏疾病也会增加糖尿病的患病风险。对于两者之间发病机制的探讨，将有助于疾病的早期诊断、干预和预后，也将为临床治疗糖尿病与肝病提供新的视角。