阿托伐他汀钙增溶技术的研究

闫晓迪，朱 晓*，程 扬，李晓宏，柴忠慧，王 镇

(中国石油大学胜利学院 化学工程学院，山东 东营 257000)

阿托伐他汀(atorvastatin，ATV)药剂具有降低生物体胆固醇、甘油三酯的功效，广泛应用于预防和治疗冠心病、降血脂等方面。ATV可以抑制体内用来合成胆固醇的限速酶-HMG COA的生成速率，在降血脂药物临床研究中，ATV具有较高的表现活性，毒性微小，易降解，药效持续时间久等优点，但ATV天然药物分子结构复杂，在水溶液、肠胃等酸性溶液中具有较低的溶解性导致其用药效果不理想[1]。研究表明，难溶药物在溶液中的溶出速率是其在水、胃液等体系中吸收和利用的限速步骤。目前，常用作ATV增溶的技术包括[2]：添加增溶剂法，超细粉碎法，合成盐类化合物法，选择肠溶性、水溶性高分子聚合物来改变ATV的分子结构等，改善ATV与胃肠道粘膜的融合性和透过率，促进ATV药剂的口服吸收度。因此，本文着重阐述了有关提高阿托伐他汀钙溶出度的主要技术手段，以期对提高阿托伐他汀钙在降血脂方面的用药效果有所指导。

1 添加增溶剂法

增溶试剂要具有较好的生物相容性、合成方法简单、较高的载药量等特点，多为介孔材料，难溶药物多以分子或无定形态在增溶剂介孔孔道中扩散，进而随增溶剂透过肠胃黏膜扩散到血液中。Miki Yamane等人[3]研究口服药物吸收不良的原因，表明难溶药物粒径的大小是影响其溶解度的主要因素，药物颗粒尺寸小于100nm时对其溶解性影响较大，溶解度与粒径成反比例关系，然而，细小的微粒容易成团进而改变药物本身晶型结构，也不利于药效的发挥。因此，选择合适孔道的增溶剂可以避免细小药剂颗粒的团聚，例如介孔二氧化硅纳米材料，具有较大的孔隙尺寸、比表面积，较好的生物相容性，易被本体降解成无毒的硅烷醇物质。常被用作难溶性药物的优良储库，并且可依据难溶药物的尺寸、形状被修饰，彭俊清等[4]选用球型介孔SiO2纳米材料(MSN)包裹疏水性药剂替米沙坦，研究孔径大小、表面修饰基对药剂吸收效率、释放速率的影响，结果显示，用MSN包载显著提高了替米沙坦的吸收、释放速率，且当MSN粒径为12.9nm时，载药量高达60%，溶出速率较高。

2 固体分散体技术

固体分散体技术即将疏水性、难溶于水、肠胃液药物高度、均匀分散在另外一种亲水性或肠溶性固体载体中，降低药剂服用量、大大改善药剂的吸收率、溶出度的一种新技术。

2.1 载体材料

固体载体材料要对人体无毒、不改变药剂的稳定性和药效、不与药剂反应，所选择的载体材料分为肠溶型载体、难溶性载体、水溶型载体、纳米材料、表面活性剂材料、联合性载体。(1)肠溶型载体材料：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、Eudragit L丙烯酸树脂，严红梅等[5]采用溶剂法将丙烯酸树脂55与难溶药物黄芩苷合成肠溶固体分散体。结果表明，固体分散体技术可有效降低口服药物在胃液中降解、团聚现象，可以改善黄芩苷在肠道中的溶出效果。(2)难溶性载体：EC类、谷甾醇、多孔无机材料-SiO2类等，黄兰芷等[6]采用乙基纤维素10cp作为难溶性材料与青蒿琥药剂通过熔融法制备缓释型固体分散体，研究表明，SD对延长青蒿琥药剂的释放时间具有显著作用，且提高青蒿琥在肠道中的生物利用度。(3)水溶型载体：聚乙二醇类、PVP类、泊洛沙姆、尿素和甘露醇等，冯锁民等人[7]采用PEG6000、PEG4000、PVP-K30、泊洛沙姆188为亲水性载体，通过溶剂-熔融法与ATV制备速释型固体分散体，经HPLC检测表明，PVP-K30与阿托伐他汀钙5:1(质量比)时ATV药剂溶出度最优。(4)纳米材料：纳米多孔ZnO、纳米SiO2等，具有粒度小、分散度高、可调变性、价廉易得、无毒、高的生物相容度等优点，被广泛应用于制备缓释型SD。随着新技术、新载体材料的出现，几乎可以将不溶于胃酸体系的难溶药剂转变为在肠道中靶向释放的肠溶型固体分散体。

2.2 制备固体分散体技术

常见制备固体分散体的手段有溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、冷冻干燥法、热熔挤出法、流化床包衣法、自乳化法等，依据载体材料、难溶药剂的熔点、溶解性等物理性质来选择合适的制备技术[8]。溶剂法-不容易处理粘性较大的药剂，形成的共沉淀物难以干燥、分散度不高。熔融法-国外进行了直接填充胶囊的研究，但胶囊壳中水含量会影响SD的稳定性不容易实现工业化生产。冷冻干燥法和喷雾干燥技术制备固体分散体时，对设备要求高、大大加大了生产成本。

虽然固体分散体技术具有广泛的应用前景，但其容易老化、载体用量较大、生产成本高等问题严重制约了该技术的产业化，研究热点是如何提高固体分散体的稳定性，加大对热力学、动力学层面影响因素的探究，力争对选择合适载体、合适稳定剂、合适制备技术、储存条件等有一定的建设性建议。

3 机械化学技术

机械化学技术[9]即在外界机械力的作用下，使得添加辅料与难溶药剂形成超分子化合物，其制备流程如图1所示。可以减少有机溶剂的添加量，降低成本、使得工艺简单化；不需要高温高压的操作条件，进而不会破坏难溶药剂的物理性质；制备程序简单，一步操作即可得到SD或包合物；能够促进载体与药剂分子间形成作用力，改善难溶药剂的生物利用度。

张琦红等人[10]采用机械化学法将无定型态的姜黄素高度分散在亲水性载体甘草酸二钠胶束的胶核内形成固体分散体，分析表明，在水体系中，两者形成胶束体系，其生物利用度较纯药剂提高了19倍。孔瑞平[11]等人通过水循环高速球磨仪对阿托伐他汀钙进行机械研磨，机械化学技术形成ATV微粉体系、羟丙基包合物体系、甘草酸二钠-ATV固体分散体体系，通过紫外分光光度仪、HPLC法测定不同体系中阿托伐他汀钙的溶出度，结果表明，微粉化后的药剂溶出度有所提高，但药剂颗粒容易团聚；在包合物中1∶1(物质的量)时，ATV的溶出速率显著提高；制备的固体分散体中1∶2(质量比)时，ATV仍为无定型分子分散在亲水性载体胶核中，大大改善其吸收效率。机械化学技术除应用于制备水溶型、肠溶型固体分散体外，还被应用于制备包合物，大量试验表明，机械化学研磨法可以大大改善难溶药剂的溶出率和机械稳定性。杜丽平等[12]通过机械化学技术对难溶药剂、羟丙基环糊精进行研磨形成包合物，结果表明，机械化学研磨法可以大大改善药剂在水体系中的溶解度和其在肠道中是稳定性。

4 其他技术

目前，有关提高难溶药剂生物利用度的技术方法比较多，例如：(1)包合物技术[13]，选择具有较高亲水性、孔道结构的包合材料，将难溶药物分子以氢键、范德华力等弱相互作用力包含在其空穴内形成包合物，呈管状、层状、笼状结构。(2)纳米乳技术[14]，研究表明将微粒尺寸减小为纳米级，可通过肠胃道的屏障膜，进而被肠上皮细胞黏附、淋巴细胞吸收，降低药剂的体外损失、可控制药剂的缓释性、实现靶向给药。纳米混悬剂：利用表面活性剂与难溶药剂形成稳定的纳米级胶束体系，提高肠胃黏膜吸附性；固体脂质纳米粒：采用10～1000nm的固体脂质物-卵磷脂，对难溶药剂进行包藏于脂粒核心形成固体胶状体系，可改善药剂的缓释、靶向性。(3)聚合物胶束技术[15]， 将疏水药剂包藏在两端亲水共聚物在水中形成的胶束核壳内，亲水性外壳能够保护药剂在肠胃中被破坏，提高药剂的靶向性。(4)纳米晶技术[16]，Bottom-up法控制药剂分子的晶粒尺寸，将难溶药剂制备成纳米级的药物颗粒，Top-down法通过外力将药剂颗粒粉碎得到纳米级的药物颗粒，例湿法介质研磨、高压均质。(5)共晶技术[17]，共晶试剂与难溶药物分子通过π-π共轭键、卤键等非共价键形成晶体，既可以改善药剂的稳定性、也改善药剂的物理性质-溶解性、熔点、溶出速率等。目前，随高科技术的发展，较多联合技术也应运而生，以提高难溶药剂的生物利用度。

5 结论

本文主要以难溶性阿托伐他汀钙药剂作为主要目标药物，通过查阅国内外文献资料，概述了疏水性、难溶性药剂增溶体系的制备技术，也提出了将机械化学研磨技术与传统的固体分散体技术、包合物技术融合，可以较好的改善其增溶体系的稳定性能，也对药剂的溶出速率、生物利用度的提高有较大的影响，新技术的研发，可以避免传统工艺的缺点，为难溶口服药剂的工业化发展提供建设性建议。