肠道菌群及其代谢产物与心血管疾病关系的研究进展

霍星宇，耿婕

心血管疾病作为目前致死致残率较高的疾病，已成为危害人类健康的社会问题。心血管疾病危险因素繁多，包括肥胖、家族史、吸烟、饮酒、高血压等。近年来，越来越多的证据表明，肠道菌群及其代谢产物参与人体代谢及一些炎症反应过程，并在心血管疾病的发生和发展中也起着至关重要的作用［1］。目前研究认为，肠道菌群的失调与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、慢性肾脏病、肥胖症和2 型糖尿病等都有着密切的关系［2］。本篇综述将阐述肠道菌群及其代谢产物与心血管疾病关系的进展。

1 肠道菌群及其代谢产物

1.1 肠道菌群的组成 肠道微生物群落由人体肠道内存在的约1×1014CFU 的微生物群落组成，其中包括细菌、真菌、原生动物、病毒和古细菌等［3］。根据是否需氧，肠道微生物群可分需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌。根据对人体致病与否，肠道微生物群可分为益生菌类、条件致病菌类和致病性细菌［4］。而肠道菌群主要由厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门、变形菌门、疣微菌门组成。厚壁菌门和拟杆菌门是肠道菌群中占优势地位的菌种，而放线菌门和变形菌门则占少数的一部分。这些微生物的基因总和甚至超过人体基因总数的100 多倍，极大地扩展了人类宿主的基因库及宿主的代谢功能。而且每个宿主的菌群组成又因不同宿主的基因组的差异和环境因素的差异而不同。

1.2 肠道菌群的代谢产物 肠道菌群一直在与宿主共同进化，并且已经建立起了独特的共生关系。肠道菌群可将人体摄入的营养物质转化为代谢产物，包括：三甲胺（TMA）、短链脂肪酸（SCFA）、次级脂肪酸等［5］。人类肠道的细菌从肉碱、胆碱或含胆碱的化合物中产生代谢产物TMA。而大多数TMA被吸收到门脉循环中，肝黄素依赖性单加氧酶（FMO）将TMA 有效地氧化成氧化三甲胺（TMAO）。SCFA主要由乙酸、丙酸、丁酸盐组成，是由肠道菌群产生的膳食纤维发酵后的终产物，并且这些终产物作为信号分子来调节代谢和宿主的炎性应答。

2 肠道菌群与心血管疾病的关系

2.1 肠道菌群及其代谢产物和冠心病的关系 冠状动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardiovascular disease，ACVD）是威胁人类生命的严重疾病之一。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一个多因素进展的过程，始于婴儿期，并贯穿人的一生［6］。作为ACVD 的主要病理改变，AS 是一种慢性进展的过程，目前AS的发病机制主要分为以下几种学说：血栓形成学说、脂质浸润学说、巨噬细胞受体缺失学说、致平滑肌突变学说、内皮损伤反应学说、炎症反应学说等，但无论哪种学说都不能全面地阐释AS的发生发展［7］。

Koren 等［8］发现AS 斑块中含有金黄色葡萄球菌、韦荣球菌和链球菌等菌类的DNA 序列，而在同一个人的肠道血管中的AS 斑块里同样可以观察到上述细菌，并且与胆固醇水平相关。除了检测到肠道菌群外，还可以在人类的AS斑块中检测到口腔菌群的分类特征。宏基因组相关研究表明，有ACVD患者肠道内肠杆菌科和链球菌属菌种多于健康对照者［9］。还有研究表明，ACVD 患者肠道中拟杆菌门-厚壁菌门的比例较低，拟杆菌门和类杆菌门的菌类数量较少，而乳杆菌门的数量较多［10］。亦有研究表明，寻常型芽孢杆菌和多瑞芽孢杆菌可通过改善内毒素血症预防AS的发生，对粥样斑块形成有抑制作用［11］。Lam等［12］报道了大鼠肠道菌群与心肌梗死严重程度之间的联系，在使用了广谱抗生素后，受试小鼠心肌梗死面积缩小，主要与广谱抗生素影响芳香族氨基酸分解代谢产生的分解物以及瘦素的水平相关，说明肠道菌群的群落多样性是AS发生发展的一个影响因素。

肠道菌群的代谢产物与AS 形成之间的关系也被广泛关注。Koeth等［13］研究指出，人类肠道菌群将胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱代谢后产生TMA，而TMA 在肝脏中经氧化代谢成为促动脉粥样硬化的代谢产物TMAO。另有研究发现，TMAO有促进血管炎症进展［14］、促进血小板高反应性［15］以及致AS［16］的作用。血浆TMAO 浓度升高与不良心血管事件（如心肌梗死、卒中和死亡）之间存在较强的正相关［17］。Gregory等［18］研究显示，将喂食高胆碱饮食的易患动脉粥样硬化的C57BL/6J-小鼠的粪便微生物移植到雌性C57BL/6J-Apoe-/-小鼠肠道中，可使该群小鼠获得由TMAO 水平升高导致的动脉粥样硬化症。Żurawska-Płaksej 等［19］近期研究了30 例弗罗茨瓦夫医科大学心内科的患者，均为首次发生急性心肌梗死，其中17例为急性ST段抬高型心肌梗死，13例为急性非ST段抬高型心肌梗死，患者造影结果主要为单支血管疾病，所有患者均接受了支架治疗，并且所有患者均存活，3个月后对以上患者进行随访显示，血浆TMAO 水平升高是急性心肌梗死后30 d和6个月内发生心肌梗死、卒中、需要再次血运重建或死亡等主要不良心血管事件的独立危险因素，其预后价值也得到了评估，提示TMAO在AS斑块的形成中扮演重要角色。更多研究结果表明，TMAO 可能是冠状动脉粥样硬化斑块易损性和进展的标志物，并且可直接增加心肌梗死的风险。还有研究表明，TMA本身也是一种促AS的因素，主动脉瓣置换术后的患者与健康人群的TMA及TMAO相比较，TMA可抑制心肌细胞活性，且TMA升高与肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，提示除TMAO外，TMA也是影响心脏功能的一项指标［20］。

2.2 肠道菌群及其代谢产物和高血压的关系 高血压是威胁人类健康的一个危险因素，其发生与遗传、环境因素等有关。高血压也与ACVD、心力衰竭（HF）、脑卒中、肾动脉硬化等疾病有关。目前，虽然患者已使用降压药物进行血压控制，仍有部分患者的血压未达标。肠道菌群与高血压也有关系。难治性高血压患者在接受治疗中，联合使用抗生素可降低血压，考虑与抗生素抑制某些肠道菌群的作用有关［21］。另一项研究显示，肠道菌群中能产生丁酸盐的Odoribacter 菌属数量的增加，与超重和肥胖孕妇的血压降低有关［22］。这些数据表明肠道微生物功能障碍与高血压之间有关联。能够产生乙酸盐的肠道细菌是治疗高血压、心脏肥大和心肌纤维化的另一潜在靶点［23］。一项使用阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）大鼠模型的研究也表明，给患有高血压的OSA 大鼠喂食高脂饮食，并将其盲肠内容物移植到正常饮食和正常血压的OSA小鼠的肠道中，小鼠血压升高，提示肠道内容物可以将“升高的血压”转移给受体动物［24］。以上研究结果说明可以通过调节肠道菌群来调节血压。

Pluznick 等［25］经过研究得出结论，由肠道菌群代谢产生的SCFA 可以通过肾感觉神经来影响受试者的血压。其分子学基础为，SCFA可激活3个独立的G 蛋白偶联受体，分别为游离脂肪酸受体3（GPR41）、游离脂肪酸受体2（GPR43）和嗅觉感受器受体78（Olfr78）。SCFA 通过激活Olfr78，可增加肾脏入球小动脉释放的肾素而引起的血压升高。相反，SCFA 通过激活GPR43 产生血管扩张作用，以抵消上述Olfr78 介导的肾素释放导致的血压升高［26］。Marques等［27］在一项动物研究中发现，在喂食高纤维饮食的小鼠中，其肠道菌群的构成发生改变，增加了产SCFA-乙酸盐的微生物菌落，使受试小鼠的收缩压和舒张压显著降低，并减缓高血压小鼠模型向心肌纤维化及左心室肥厚方向发展的进程。

2.3 肠道菌群及其代谢产物和心力衰竭的关系 肠道在HF的发病机制中扮演着重要的角色，即所谓的“心力衰竭的肠道假说”。该假说指出，HF可导致心输出量降低和多脏器的水肿充血（包括肠道黏膜），造成肠屏障功能受损，从而增加了肠道菌群移位并同时增加了循环中细菌产出的内毒素，最后加重了整个机体的炎症状态［28］。Pasini 等［29］报道，与健康对照人群相比，慢性HF患者的粪便中部分肠道细菌和真菌的数量相应增加，肠道通透性增加，导致某些致病菌移位到别处产生不良后果。研究显示，和正常受试者相比，肠道血流量较低的HF患者血清中免疫球蛋白A-抗脂多糖浓度更高；从上述患者的结肠黏膜活检组织中发现，能产生该免疫球蛋白的细菌大量从粪便中移位并定植于结肠黏膜；这些HF受试者中细菌菌群的种类也与正常受试者不同［30］。

作为肠道菌群的代谢产物，TMAO除了和ACVD风险之间有明确的相关性外，TMAO水平还与HF患者的心衰发展和不良预后有关。Tang 等［31］在一群慢性稳定型的HF患者中观察到，血浆TMAO水平升高对心衰的不良预后有较强的预测价值。Schuett等［32］验证了TMAO与不良HF预后之间的相关性，特别是射血分数降低的心衰患者，其血浆TMAO 的升高导致不良的预后。Organ等［33］进行了动物实验，结果表明经主动脉缩窄的小鼠在补充胆碱（提高循环中的TMAO水平）或直接给小鼠投喂TMAO饮食后，全身性TMAO水平相应升高，心肌纤维化增加，血流动力学和解剖学参数均恶化。Wang 等［34］同样进行了动物实验，由于3，3-二甲基-1-丁醇可降低血浆TMAO的水平，给经主动脉缩窄术后诱发HF的小鼠喂食3，3-二甲基-1-丁醇后发现，小鼠心脏结构重塑和电重塑均得到了明显改善，提示血浆低TMAO水平与小鼠心脏结构重塑的改善有关。然而，HF患者的TMAO水平升高的机制仍有待研究。

3 治疗干预

3.1 粪便移植干预 通过粪便微生物菌群移植（FMT）调节肠道菌群是一种可能的治疗性干预措施，旨在通过将健康受试者的粪便内容物引入患者的胃肠道来置换肠道菌群。这种治疗方法一直被尝试应用于临床，特别是在其治疗肠道疾病的实用性方面引起了更多关注［35］。有研究已将FMT 应用在心脏代谢异常的疾病（包括动脉粥样硬化易感性疾病、代谢综合征等）治疗中，成为了该类疾病的一种新兴疗法［36］。但是，由于FMT 相关的风险，包括在转移有益肠道菌群时，可能将引起新的胃肠道疾病的内毒素或传染性因子同时转移，FMT 的使用目前受到严格的限制［37］。也有研究者提出建议，即仅移植肠道菌群中特定种类的细菌可能是FMT 的合理替代方案［38］。

3.2 饮食干预 饮食干预在治疗心血管疾病中是一种非常有效的策略，可降低心血管疾病的风险［39］。高纤维饮食可增加产生乙酸盐的微生物群，降低血压，并减少心脏肥大和纤维化［40］。另一项研究表明，通过全谷物、中药材和益生元的饮食干预，可以提高胰岛素敏感性，并减少肠杆菌科细菌这类条件致病菌的数量，同时还能增加有肠道屏障保护作用的双歧杆菌科家族的菌群数量［41］。肠道菌群的组成和许多疾病有关，因此通过饮食干预调节肠道菌群成为了一个新兴的疾病治疗方法。但是至今，人们对饮食干预与相关肠道微生物代谢之间相互作用的机制知之甚少，还需进一步研究。

3.3 益生菌和益生元干预 益生菌是能重建肠道菌群平衡的活性“有益”菌，可能通过调节肠道pH值，生产抗菌化合物以及与病原体竞争等机制起到调节肠道菌群作用［42］。有研究以肥胖且伴有胰岛素抵抗为受试者，通过服用罗伊氏乳杆菌制剂并检测受试者体内胰岛素水平，发现罗伊氏乳杆菌可通过促进肠促胰岛素的释放来增加胰岛素的分泌［43］。

补充益生元是调节肠道菌群的另一种方法。益生元是非微生物实体，可对肠道菌群的组成和功能产生有利影响。典型的益生元是食物不易消化的分子，例如低聚糖或复合糖。在一项针对胰岛素抵抗小鼠模型的临床前研究显示，使用抗生素或益生元可以逆转与糖尿病相关的肠道菌群特征，从而改善小鼠肠道通透性，减少内毒素血症，减轻炎症和改善糖耐量［44］。然而，在后续临床研究中，益生元的使用并未对肥胖女性产生以上类似的作用［45］。

3.4 微生物TMA 裂解酶抑制剂干预 血浆TMAO水平升高与AS、HF的发生发展等有着密切的联系，因此靶向性抑制TMAO产生可作为改善AS及HF新的方法。人类的肠道菌群利用胆碱基因簇编码的调节多肽，即胆碱TMA裂解酶（CutC）和胆碱TMA裂解酶激活酶（CutD），将胆碱转化为TMA，这个微生物分解代谢酶系统是体内产生TMA 的主要途径［46］。Wang 等［47］研究发现3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）可作为CutC 活性的竞争性抑制剂，减少TMAO 的生成，同时抑制泡沫细胞和AS 斑块的形成，进而改善患者AS及HF的进程。Chen等［48］研究发现，喂食西方饮食（高胆碱饮食）的小鼠，同时服用DMB，可以减少TMA 的产生，从而减少其向TMAO 的转化；在这项研究中，抑制TMA 和TMAO 的产生可显著减少不良的心室重构事件，并改善小鼠的血液动力学。

4 小结

肠道菌群作为和人类共生的生命体，不仅参与正常的代谢，也可以在疾病治疗上起到一定的作用。肠道菌群与心血管疾病的关系和如何灵活利用肠道菌群进行疾病的治疗需深入探讨。同样，对于不同个体，增加益生元和益生菌可能会产生不同的结果，还需设计更严格的前瞻性研究，以探寻肠道菌群及其代谢产物在心血管疾病治疗方面的作用。