血管健康评估及血管早衰风险预警

田新利，崔振双，施冰，石宇杰，韩运峰，李俊峡

人体血管有动脉和静脉两大系统，其中动脉系统（简称血管）往往是引起不良心脑血管事件的重要原因。血管是多种器官组成的重要成分，血管衰老（VA）是引起人体各器官系统衰老的重要病理、生理基础[1]，血管衰老的机制包括从组织到细胞、分子水平的错综复杂的网络调控，其作为整体性衰老的一部分，对整体衰老具有重要影响。

1 血管健康分级及评估

血管衰老是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的主要危险因素之一，虽然其发生部位不同，但共同表现是血管结构和功能的异常改变，无论是动脉结构病变，还是功能降低，无论是发生了心脑血管疾病，还是心脑血管疾病的低、中、高危人群，其共同的早期或综合评估靶点，是血管健康或血管病变。

2015年北京血管健康分级法（BeiJing Vascu1ar Hea1th Stratification，BVHS）将血管结构和功能指标进行组合，直接将血管作为评估靶点，将人群按不同的血管健康状况进行分级管理：

Ⅰ级：正常：结构和功能均正常。

Ⅱ级：动脉内皮功能障碍：无影像学证实的粥样硬化，FMD＜10%。

Ⅲ级：动脉僵硬期：无影像学证实的粥样硬化，CFPWV＞9 m/s，心踝血管指数（CAVI）＞9。

Ⅳ级：结构性血管病变早期：影像学证实的动脉粥样硬化管腔狭窄＜50%。

a：动脉粥样斑块形成，弹性正常（CF- PWV≤9 m/s，CAVI≤9）；

b：动脉粥样斑块形成，弹性降低（CF-PWV＞9 m/s，CAVI＞9）。

Ⅴ级：结构性血管病变中期。

a：动脉粥样硬化形成，管腔狭窄50%～75%，弹性正常（PWV≤9 m/s，CAVI≤9）；

b：动脉粥样硬化形成，管腔狭窄50%～75%，弹性降低（PWV＞9 m/s，CAVI＞9）。

Ⅵ级：结构性血管病变晚期：管腔狭窄＞75%（心、脑、肾、下肢血管）。

Ⅶ级：临床血管事件期（需紧急住院）：血管性猝死、急性冠脉综合征、脑血管意外、下肢动脉闭塞。

2018年中国血管健康评估系统应用指南（2018第三次报告）指出，血管健康评估和血管病变早期综合评价指标包括10方面：①血管内皮功能评估：冠状动脉（冠脉）内皮功能评估、肱动脉血流介导的血管舒张功能（FMD）、外周动脉张力（PAT）检测、内皮功能实验室指标；②脉压；③利用超声技术评估动脉结构和功能异常：颈动脉超声包括：a.颈动脉内膜中层厚度（IMT）；b.颅外颈动脉斑块（CP），还有锁骨下动脉超声、腹主动脉和肾动脉、下肢动脉超声；④动脉硬化的评估：脉搏波（PWV）评估、心踝血管指数（CAVI）检测、中心动脉压（CAP）；⑤踝臂指数检测（ABI）；⑥桡动脉脉搏波形分析；⑦冠脉钙化积分（CACS）；⑧24 h动态血压和动态心电图监测；⑨生物标志物及检测；⑩基因遗传学评估。

无创测定亚临床血管病变的方法可方便检测出心血管事件的高危患者，为判断临床干预效果提供可靠的替代终点。

2 血管早衰

2.1 血管早衰概念及意义早发血管衰老（EVA）的概念于2008年由Peter Nilsson首次提出。EVA是指发生年龄提前、程度加重的血管衰老，即在更早的年龄观察到血管结构改变、僵硬度增加和内皮功能障碍等变化，表现为个体的实际年龄与生物学年龄不相符。EVA通常用经过年龄校正的脉搏波传导速度（PWV）值大于健康人群正常参考值的两个标准差作为EVA的判断标准[2]。一项社区人群研究结果显示，EVA患病率为12.5%，30岁以下为26.1%，青年男性多发[3]。对EVA人群而言，表现为比正常衰老相关进程更快的动脉硬化（血管衰老）与动脉粥样硬化病变（病理性衰老）两者叠加，加速和加快血管疾病的发生与发展，越来越多证据表明，这些变化在ASCVD的发展和进展中得到加速，从而导致早发心血管病、脑卒中等衰老心血管事件链的发生[2]。

EVA出现血管功能和结构的改变，其特征包括：①血管僵硬度及PWV增加。这是EVA最突出的特征，血管衰老加速发生，血管弹性蛋白组分减少，胶原和黏多糖基质增加，血管平滑肌细胞数量减少、硬度增加，蛋白水解酶活性降低，血管僵硬度增加。随血管僵硬度增加，PWV值增加[4]。②内皮功能受损。NO合成和生物学活性下降，内皮素1合成增加，这是血管衰老内皮细胞功能障碍的重要表现之一[5]。③动脉IMT增加和早期斑块形成[6]，动脉IMT增厚是EVA的特征性表现。④血流动力学紊乱、血流动力学衰老综合征：包括肱动脉压改变（单纯收缩期高血压、脉压升高），中心动脉压改变（收缩压和脉压升高），血压变异率增加，心率变异率减少，内皮细胞舒张功能减退，压力感受器功能减退，直立性低血压等[7]。⑤端粒长度缩短，端粒酶活性下降[8]。端粒长度的缩短被认为是细胞衰老的开始；端粒酶能有效维持端粒长度以延缓衰老。此外，EVA还有几个重要特征：慢性血管炎症；毛细血管密度减少和调节功能紊乱；糖代谢、脂代谢受损；胰岛素抵抗；过氧化应激；动脉钙化；基质物质沉积增加；脑、肾小血管的退化；左心室增厚，压力增加。

EVA是一个不断发展的概念，可作为心血管疾病和心血管死亡及总病死率的独立预测因素[9]，提出EVA的目的是早期识别心血管疾病危险因素增加的患者，从而使发生EVA的人群从早期预防措施中获益。

2.2 EVA的临床评价以及MicroRNA及其表观遗传学变化EVA血管功能和结构的临床无创评价指标，包括：肱动脉血流介导的血管舒张功能（FMD）；脉搏波（PWV）；心踝血管指数（CAVI）；颈动脉内膜中层厚度（CIMT）。

2.2.1 肱动脉血流介导的血管舒张功能（FMD）FMD=（动脉反应性充血后内径-动脉基础内径）/动脉基础内径×100%；一般正常值FMD＞10%。

应用血管超声检测设备，能够检测基线及袖带阻断血流并释放后的肱动脉内径，计算得到的肱动脉内径变化率即FMD。肱动脉对反应性充血的反应用来评估内皮依赖性的FMD，反映了血流介导的内皮细胞一氧化氮释放功能。由于其无创性的特点，FMD成为最广泛应用评估内皮功能的方法，该检测操作简单、无创、可重复，用于血管病变早期检测指标之一，并被广泛用于临床研究，作为评估心血管疾病风险的替代性终点指标以及预后指标。内皮功能障碍是动脉粥样硬化血管病变的重要进展性预测指标，一项针对618例无心脏病的健康受试者的研究，对受试者平均随访4.6年，结果显示，前臂肱动脉FMD是心血管事件发生的独立预测因素，其FMD切点为11.3%，即FMD≤11.3%的受试者其预后心血管事件发生率更高[10]。关于FMD的临床应用价值已有多项研究表明，但关于FMD检测的标准化案尚缺乏科学共识，检查高度依赖检测者的技术水平，且受到多种因素干扰，另外超声检查不适于高精度检测。因此，FMD检查的临床应用的公认可操作性标准还需进一步确定。

2.2.2 脉搏波（PWV）PWV是检测动脉硬化程度的主要指标之一，反映了某一区域的动脉僵硬度，其改变是动脉结构与功能异常的总体反映：PWV速度越快，动脉硬化程度越重，顺应性越差[11]。PWV常用测量部位包括颈股动脉、颈桡动脉、肱踝动脉等，颈股动脉PWV（cfPWV）主要用于评价大动脉（弹性动脉）的血管衰老；颈桡动脉PWV（crPWV）主要反映外周动脉（肌性动脉）的血管衰老程度；肱踝动脉PWV（baPWV）则反映弹性动脉及部分肌性动脉（下肢股动脉至踝动脉）的血管僵硬度。PWV与Framingham积分正相关，对冠心病诊断亦有预测价值[12]。cfPWV是评估PWV的金指标，弹性正常（CF-PWV≤9 m/s，CAVI≤9），弹性降低（CF-PWV＞9 m/s，CAVI＞9）。

2.2.3 心踝血管指数（CAVI）心踝血管指数是一项来源于僵硬度系数β的新的动脉僵硬度的评估指标，与动脉僵硬度和顺应性有关。与PWV相比，CAVI在检测时不受即刻血压影响。研究表明，CAVI是一项反映血管健康的有用指标，与高血压、糖尿病、代谢综合征及血脂紊乱患者的动脉损伤有关，成为评估血管健康的有用指标。

2.2.4 颈动脉内膜中层厚度（IMT）IMT是采用高频B型超声探头测定的动脉腔-内膜界面与中膜-外膜界面之间的距离，IMT增厚是血管衰老的标志性结构改变。颈总动脉IMT是心脑血管风险的独立预测指标。颈动脉IMT每增加0.1 mm，患者发生心肌梗死的危险性增加11%。在健康人群，IMT随增龄呈现逐渐增加趋势；在有动脉粥样硬化性心血管危险因素的人群中，血管衰老加速，IMT增长速度也加快。IMT测量方法:一般取颈总动脉分叉处近端远侧壁1.0～1.5 cm处，若该处存在斑块，则取病变近端1.0～1.5 cm处测量。目前国际上根据不同年龄阶段推荐正常参考值为：40～49岁＜0.7 mm；50～59岁＜0.8 mm；60岁以上＜0.9 mm[13]。

2.2.5 MicroRNA及表观遗传学变化衰老内皮细胞中microRNA表达谱发生显著变化，据此推测，microRNA在内皮细胞衰老过程中发挥了重要作用。Rippe等[14]报道，在衰老人群的主动脉内皮细胞中，激活增殖/抑制凋亡的microRNA miR-21、miR-214和miR-92含量均降低，以及抑制Caveolin-1（Caveolin-1抑制eNOS活性）的miR-133a、抑制炎症的miR-126均减少；抑制eNOS的miR-221、miR-222及激活炎症的miR-125b增加。Zhu等[15]发现microRNA-10A*（miR-10A*）、miR-21和它们的共同靶基因Hmga2对调节内皮祖细胞（EPCs）的衰老至关重要。在年轻EPCs中过表达miR-10A*及miR-21能够抑制Hmga2表达，导致EPC衰老，其体内外形成新血管的能力下降。在年老的EPCs中抑制miR-10A*及miR-21则细胞的衰老标志物减少，细胞体内外血管形成能力增强。其他如miR-34a、miR-217、miR-200c、miR-146a以及miR-181a等都与内皮细胞衰老相关[16]。此外，衰老血管内皮细胞中也存在DNA甲基化模式的改变、翻译后的组蛋白修饰等表观遗传学的变化[17]。MicroRNA稳定存在于体液中，可在细胞间交换并发挥作用，衰老内皮细胞可能通过分泌microRNA而影响其他内皮细胞或内皮祖细胞。

3 血管早衰预警评估

Framingham血管年龄评价公式：Framingham心脏病研究围绕8491例研究对象，随访12年，根据心血管事件的危险因素（如男性、高血脂、高血压、糖尿病、吸烟等）建立了血管年龄公式，提出血管年龄概念，至今仍广泛应用于临床血管年龄的评估，指导心血管风险预防[18]。

结构方程模型（SEM），也称协方差结构分析，是基于变量的协方差矩阵来分析变量之间关系的一种统计方法。SEM在医学研究中主要用于研究潜变量间的相互关系和疾病的因果关系推断。近20年来在医学和衰老研究中应用SEM反映了数据处理方法学的进步，这种多维网状的因果分析新方法，为我们全面认识和深入研究衰老生物学评价方法奠定了方法论的基础。应用结构方程模型研究衰弱危险因素，建立老年衰弱危险因素预警模型，能合理解释各个危险因素与老年衰弱间的相互关系，为老年衰弱高危人群早期筛查的优化策略构建提供理论支持[19]。利用SEM建立血管早衰的多维网状个体化评价体系（生物学年龄），不仅可以更好理解血管早衰机制，且有助于发现在血管衰老过程中起关键作用与具有诊断价值的新的生物学标志物。这是一条通向个体化医学的道路，使未来衰老的个体化预测及干预成为可能。