妊娠期使用地屈孕酮的有效性与安全性

刘聪，李丽玮，田秦杰

（1．河北省秦皇岛市妇幼保健院生殖医学科，秦皇岛 066000；2．中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730）

地屈孕酮是将从薯蓣类植物中提取的天然孕激素，经过专利工艺加工生产出来的、与天然黄体酮活性相似的孕激素。这种使用特殊紫外线诱导形成“逆转”结构的孕激素，具有高度生物可利用度，是几乎只与孕激素受体结合的高选择性孕激素［1］。自1960年上市以来，在妇产科疾病诊疗中具有广泛的应用［2］，如异常子宫出血、痛经、子宫内膜异位症、经前期综合征、孕激素缺乏引起的先兆流产或习惯性流产等。近年来，大量的文献报道了地屈孕酮在妊娠期的治疗作用［3－5］。本文对地屈孕酮在妊娠期的应用及其对子代的安全性进行了综述。

一、地屈孕酮在维持妊娠中的应用

孕激素可诱导子宫内膜由增生期向分泌期转化，为胚胎着床做好准备［6］；并且还参与妊娠免疫调节，改善母胎界面的免疫环境，使子宫维持对胎儿的免疫耐受，有利于胚胎成功植入，在早期妊娠免疫应答中发挥关键性协调作用［7］。地屈孕酮通过孕酮诱导的封闭因子（PIBF）实现抑制自然杀伤（NK）细胞活性、诱导Th2型细胞因子占优势、调控不对称抗体的产生等途径避免胚胎丢失［8］。

孕激素的给药途径包括口服、阴道给药、肌肉注射。口服微粒化黄体酮因肝脏首过效应，生物利用度小于5%，且因代谢产物的影响使服用者产生头晕、嗜睡等中枢神经系统症状［9］；肌肉注射黄体酮血药浓度稳定、价格便宜，但长期注射黄体酮会引起局部变态反应，导致注射部位疼痛，甚至出现肿胀、瘙痒、无菌性脓肿形成［10］；黄体酮经阴道给药需要在洁净的室内完成，并且可能会出现阴道刺激作用，部分患者操作不便、依从性差，如果患者出现阴道出血或先兆流产时，不愿或不敢继续阴道上药［11］；而口服地屈孕酮的生物利用度可达28%，低剂量即可起效，对肝脏负荷小，副反应小，患者依从性更好［12－13］。

国内发表的纳入8个RCT研究的Meta分析［14］提示，与口服微粒化黄体酮相比，地屈孕酮治疗先兆流产有效率更高，头晕、呕吐、乳房胀痛、皮肤过敏反应等不良反应发生率明显降低，腰酸缓解时间、腹痛缓解时间、止血时间更短，用于先兆流产保胎明显优于口服微粒化黄体酮。因此认为地屈孕酮用于先兆流产保胎是一种安全有效的手段，并且口服方便，值得临床推广［15］。Carp［16］的 Meta分析纳入509名复发性流产史患者，接受地屈孕酮治疗后，再次流产风险显著降低，提示地屈孕酮可用于复发性流产的预防与治疗。

二、地屈孕酮在体外受精－胚胎移植（IVF－ET）中的应用

在IVF－ET过程中，控制性卵巢刺激的药物作用及取卵操作使颗粒细胞丢失，会影响黄体期激素分泌，需要常规应用外源性孕激素进行黄体支持［17］。地屈孕酮因口服给药，相对于黄体酮肌肉注射和阴道给药更加方便，并且避免了肌肉注射和阴道给药带来的不良反应，更容易被患者接受［10］。

在一项III期非劣效性临床试验Lotus I［18］中，IVF患者新鲜周期的黄体支持分别应用每日口服地屈孕酮30mg（520人）与阴道用微粒化黄体酮600 mg（511人），比较两组患者用药的有效性、安全性和耐受性，以孕12周的妊娠率（孕12周阴道超声检测存在胎心）为主要评估标准，研究结果提示地屈孕酮组的妊娠率不劣于微粒化黄体酮组，并且不良反应发生率低于阴道用微粒化黄体酮组。随后在10个国家的37个中心开展的Lotus II［19］研究则比较了IVF黄体支持患者每日口服地屈孕酮30mg（520人）与阴道用黄体酮凝胶90mg（514人）的有效性及安全性，研究结果与Lotus I结果相似，提示在IVF新鲜周期黄体支持时口服地屈孕酮不劣于阴道用黄体酮凝胶。这两项研究结果提示地屈孕酮不仅有效性和安全性与阴道用黄体酮（胶囊或凝胶）相当，并且给药途径上简单方便、患者依从性好。基于这两项设计严谨的临床研究，地屈孕酮的原研国荷兰、摩尔多瓦及俄罗斯已经批准了地屈孕酮用于IVF－ET时黄体支持的适应证。

三、地屈孕酮在产科中的应用

孕激素可以抑制花生四烯酸的释放，阻止子宫平滑肌收缩和宫颈扩张，孕期使用可以延长孕周、改善预后［20］。Manuck［21］研究表明可考虑将孕激素作为预防早产的治疗选择。一项关于地屈孕酮预防早产的研究显示，有早产风险的女性通过服用地屈孕酮可使PIBF和白介素（IL）－10浓度增加，调整Th1、Th2细胞比例，从而有效预防或治疗早产［22］。

有两项关于地屈孕酮预防妊娠期高血压的研究显示，补充地屈孕酮可显著降低妊娠期高血压或子痫前期的发病率［23－24］。2014年发表的一项前瞻性研究［23］纳入了116名初次妊娠妇女作为研究组，确认受孕后即补充地屈孕酮10mg tid，而对照组未应用任何孕激素，结果提示研究组妊娠期高血压疾病的发生率为1．7%、对照组妊娠期高血压的发生率为12．9%，差异具有统计学意义（P＜0．05）。2016年发表的一项回顾性研究［24］也得到了类似的结论：通过辅助生殖技术受孕并补充地屈孕酮的女性先兆子痫的发生率更低。

另外，因为地屈孕酮有改善子宫血运、调节免疫平衡的作用［7］，基于此理论，Wadhwa等［25］等开展了应用地屈孕酮治疗胎儿宫内生长受限的前瞻性随机对照研究，结果表明地屈孕酮能改善脐带血供、增加胎儿出生体重，为治疗胎儿宫内生长受限提供了方案。

四、地屈孕酮对子代安全性的影响

地屈孕酮来自于天然薯蓣类，经特殊的化学制药工艺处理而成，是一种与天然孕酮分子结构相似的口服孕激素，与体内孕激素受体有特异的高亲和力［1］。相关研究结果表明，地屈孕酮不会抑制胎盘内产生孕酮，对胎儿没有雄激素作用或雌激素作用［26］。因此地屈孕酮不会导致女胎男性化或男胎女性化。

Queisser－Luft［27］关于妊娠期使用地屈孕酮安全性的报道，将1977～2005年29年间孕期使用地屈孕酮的母亲的新生儿出生缺陷情况进行总结，在约3 800万应用地屈孕酮治疗的妇女中，有超过1 000万孕妇在妊娠期应用地屈孕酮，其中28例发生子代先天性缺陷，且缺陷的种类有多种，但没有证据证实地屈孕酮与任一出生缺陷的发生存在因果关联。

新加坡的一项回顾性研究报道，1 050名进行IVF／ICSI助孕的女性应用地屈孕酮进行黄体支持，其出生婴儿的畸形率为1．9%［28］，这一概率尚不能说明地屈孕酮对胎儿畸形率的影响。该研究作者认为，口服地屈孕酮与肌肉注射黄体酮、阴道用黄体酮相比，临床结局相似，但因其良好的耐受性，可作为IVF／ICSI助孕患者黄体支持的更为合理的选择。

Huang等［29］的国内最新研究，选择IVF助孕患者为研究对象，将其分为两组，分别采用高孕激素状态下促排卵（progestin primed ovarian stimulation，PPOS）方案与短方案进行控制性卵巢刺激，取卵后所有患者进行全胚冷冻，在解冻移植周期随访两组研究对象的新生儿结局、出生缺陷情况，发现两组研究对象发生低出生体重儿、早产、早期新生儿死亡等情况无显著差异（P＞0．05），且两组的出生缺陷率分别是1．12%和1．08%，也无显著差异。其中，PPOS方案组患者应用的孕激素为地屈孕酮。因此，研究者认为，IVF助孕中应用地屈孕酮进行高孕激素状态下促排卵，不增加新生儿不良妊娠结局及出生缺陷的风险。

Lotus I研究［18］是一项随机、双盲、双模拟、多中心的临床研究，38个研究中心分布在欧洲、以色列、俄罗斯，严格按照赫尔辛基宣言和临床实践指南执行，比较IVF新鲜周期患者应用地屈孕酮和阴道用微粒化黄体酮的有效性及安全性。研究追踪随访了包括新生儿畸形在内的多项新生儿评估指标，提示口服地屈孕酮和阴道用微粒化黄体酮在先天性、家族性、遗传性疾病的不良反应发生率方面相似（地屈孕酮1．0%vs．微粒化黄体酮1．2%）。随后，在10个国家的37个中心开展的Lotus II研究［19］，为随机、开放、多中心研究，与Lotus I的研究终点一样，随访了母婴安全性指标，区别在于Lotus II研究是将地屈孕酮与阴道用黄体酮凝胶进行对比，在子代安全性方面提示地屈孕酮组与黄体酮凝胶组发生新生儿先天性、家族性、遗传性疾病的概率相似（地屈孕酮6．3%vs．黄体酮凝胶5．0%）。

然而，目前也有妊娠期使用地屈孕酮增加子代出生缺陷风险的报道。Zaqout等［30］关于出生缺陷与相关风险因素的研究中认为，妊娠初期孕妇接受地屈孕酮治疗与胎儿先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）呈正相关。研究中，实验组为202名有CHD的儿童，其中有37．1%（75／202）的儿童其母亲孕期曾服用过地屈孕酮，对照组为200名健康儿童，其中有18%（36／200）的儿童其母亲孕期曾 服用过 地屈孕 酮 ［OR2．71，95%CI（1．54，4．24），P＜0．001］。但该研究为回顾性病例对照研究，仅提示相关性，不能证明因果关系。并且，该研究的设计上存在问题：第一，基线选择可能不合适，因为地屈孕酮是用于先兆流产或复发性流产史患者防治流产，研究对象的母亲应该是有先兆流产或复发性流产史才能入组；第二，若选择母亲有先兆流产或复发性流产史的儿童入组作为入组标准，将无法避免混淆偏倚，已有证据证明既往有流产史是新生儿CHD的重要危险因素［31］；第三，此研究中的用药记录并不是来自入组儿童母亲确切的诊疗记录，而是依靠母亲对地屈孕酮使用情况的回忆，这样无法保证两组有类似的药物暴露史。此外，在CHD出生缺陷的儿童中，其母亲服用过地屈孕酮并未引起CHD亚型分布的差异，也就是说没有证据可证明某一特定类型的CHD与服用地屈孕酮相关。因此根据该病例对照研究所得出的地屈孕酮与CHD高风险相关的总体证据水平非常低，并不能得出有因果关系的结论。

2019年Koren等［32］的研究提示早孕期应用地屈孕酮会增加子代患尿道下裂（OR1．28）、总心血管畸形（OR1．18）、脊柱裂（OR2．29）、脑积水（OR 2．04）的风险；若是做IVF－ET助孕的女性，这些子代畸形风险增加更多。但该研究也存在诸多问题：第一，表格中多处数字统计错误，结果分析可疑，OR统计方法值得怀疑；第二，文章中多处文字描述错误，摘要与内容、内容与表格不一致，提示作者不够认真，导致结论可疑；第三，用药组女性的情况与对照组是否有差异？为何会用药？用药剂量？用药时间？年龄？孕产史？这些因素均与出生缺陷密切相关，但研究中并未体现，或者该研究者在设计时根本未考虑这些因素；第四，文章引用的参考文献相关内容及数据描述，与原文作者描述差别较大，引用数据错误，是何原因尚不得而知。综上所述，该研究设计不合理，数据粗糙，统计有误，该研究结果也不足以说明地屈孕酮对子代安全性存在不利影响。

五、小结

地屈孕酮作为来自天然原料的孕激素，因为其生物利用度高、患者依从性好的优势，在治疗先兆流产、复发性流产，预防早产、妊娠期高血压疾病及辅助生殖技术的黄体支持中都有广泛的应用，且临床效果好。目前关于其子代安全性的研究较少，且证据级别较低，尚不能说明地屈孕酮对子代安全性有不良影响，但医务人员应密切关注，明确用药指征，评价用药利弊，并严密随访，适时终止孕激素药物治疗，并期待有大样本、前瞻性的随机对照研究为其应用的有效性和安全性做出更准确的评价。