替格瑞洛长期应用对心血管事件的二级预防

张勇 郭宁

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是严重的非传染性疾病之一。2017年全球CVD总死亡人数已达1779万，居非传染性疾病首位［1］。近年来，我国CVD患病率仍处于持续上升阶段。2016年CVD死亡率仍居首位，农村和城市CVD死亡占全部死因的比率分别为45.50%和43.16%［2］。虽然CVD的形势严峻，但可以预防，尤其是在冠心病（coronary artery disease，CAD）等的危症人群中，有效的二级预防是减少复发与死亡、提高患者生存质量的重要手段［2］。

目前多个指南都认可和优先推荐血小板腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受体P2Y12的抑制剂作为CVD患者双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）的药物之一［3-5］，但不同指南推荐的使用时长不同。2016年更新的美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）指南，推荐在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中DAPT方案里的P2Y12抑制药使用至少维持12个月，且低出血风险者可适当延长，但未给出明确的延长时间建议［3］。2017年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）认为若无出血等禁忌，建议疗程应超过12个月，最长可达36个月［4-5］。2018年ESC/欧洲心胸外科协会心肌血运重建指南建议需根据缺血和出血风险确定个体化的DAPT持续时间［6］。替格瑞洛作为新型的P2Y12抑制药，其使用时长、患者的个体化应用方案以及应用期间出血和缺血的平衡等问题，临床尚存在争论。本文将对替格瑞洛的药理作用及临床应用的有效性、安全性进行综述。

1 替格瑞洛的药理作用

替格瑞洛是一种新型非噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂，属于环戊基三唑嘧啶类，具有强效、快速及可逆性抑制血小板聚集的特点［7］。该药口服后经血液循环到达肝，由肝酶CYP3A4及CYP3A5转化生成活性产物AR-C124910XX，代谢产物及部分原形最终随粪便排出［7］。与氯吡格雷和普拉格雷不同，替格瑞洛不是前体药，不需要代谢激活就可以起效［7］。在药效学上替格瑞洛及其活性代谢产物均可与P2Y12受体可逆结合而发挥抗血小板作用，因此起效快速且具有比氯吡格雷更强、更稳定的抗血小板作用［8］。替格瑞洛及ARC124910XX的平均血药浓度和峰浓度（Cmax）与服药剂量间呈线性相关，用药2 h即可迅速达到血小板抑制作用峰值［7］。且替格瑞洛具有持续高效的抗血小板活性，持续时间长达2～12 h［9］。

2 替格瑞洛的疗效

抗血小板治疗是CAD治疗的基础，近年来几项大型临床研究，使人们对新型抗血小板药物替格瑞洛有了进一步了解。

2. 1 PLATO研究

PLATO研究［10］是一项头对头、多中心、随机对照、双盲的临床研究，旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者中应用的疗效与安全性。该研究纳入了43个国家及地区862家中心的18 624例伴或不伴有ST段抬高型ACS住院患者。在替格瑞洛（180 mg负荷剂量，继以90 mg、每日2次）和氯吡格雷（300～600 mg负荷剂量，继以75 mg、每日1次）预防治疗至12个月时，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低患者心血管死亡、心肌梗死（myocardial infarction，MI）和卒中复合终点事件发生率（9.8% 比11.7%，P＜0.001），全因死亡、MI和卒中的复合终点发生率（10.2%比12.3%，P＜0.001），MI发生率（5.8% 比6.9%，P=0.005），心血管死亡率（4.0%比5.1%，P=0.001）及全因死亡率（4.5%比5.9%，P＜0.001）。此外，在PLATO研究的多个风险因素相关的亚组分析中也得出了一致的结论［10］。基于PLATO研究令人鼓舞的发现，2011年ESC制定ACS管理指南增加替格瑞洛作为ACS患者抗血小板治疗的Ⅰ类推荐药物［11］。

2. 2 PEGASUS-TIMI 54研究

PEGASUS-TIMI 54研究［12］是一项随机、双盲、安慰剂对照的在31个国家1161家中心进行的临床研究。该研究纳入1～3年前有过MI且伴有一项高危因素（65岁以上/糖尿病需要药物治疗/二次MI/多支冠状动脉病变/慢性肾功能不全）的患者，以心血管死亡、MI或卒中为主要疗效复合终点。结果显示在合并高危缺血风险的急性MI稳定期患者中，在低剂量阿司匹林治疗基础上，与安慰剂相比，替格瑞洛两组（90 mg和60 mg）延长治疗12～36个月，均降低了主要终点事件的发生率，分别为7.85%比9.04%（P=0.008）和7.77%比9.04%（P=0.004）。此外，该研究结果支持替格瑞洛以相对更低的剂量（60 mg、每日2次）在既往有MI的患者中维持使用，其疗效与PLATO研究获批的90 mg差异并无统计学意义。PEGASUS-TIMI 54研究也进行了不同的亚组分析，并得出相一致的结果。其中Furtado等［13］分析还发现，在有MI史的患者中，不论是否置入支架，替格瑞洛均可降低主要心血管事件的相对风险。基于PEGASUS-TIMI 54研究的结果，美国食品药品监督管理局于2015年批准替格瑞洛60 mg可给予MI患者长期应用。

2. 3 THEMIS研究

THEMIS研究［14］共纳入19 220例心血管事件高风险但既往无MI或卒中史的CAD合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，旨在比较替格瑞洛对于主要心血管事件的预防作用，主要终点为心原性死亡、MI和卒中的复合终点，中位随访时间为39.9个月。研究结果证明在阿司匹林用药基础上，联合替格瑞洛相比安慰剂可显著降低主要终点事件的风险（7.7%比8.5%，P=0.04）。预设的曾接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的亚组分析结果也显示，与安慰剂组相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗降低了主要终点事件的发生率（7.3%比8.6%，P=0.013）［15］。这些研究数据使得CAD患者DAPT的循证证据更加丰富。

2. 4 TWILIGHT研究

2019年TWILIGHT研究［16］公布了结果。该研究纳入9006例置入药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）治疗的高危缺血患者，主要研究终点为出血学术研究会（bleeding academic research consortium，BARC）定义的2型、3型或5型临床相关出血事件。其结果显示，替格瑞洛＋安慰剂组的主要终点风险显著低于替格瑞洛＋阿司匹林组（4.0% 比7.1%，P＜0.001），两组BARC定义3型或5型出血风险分别为（1.0% 比2.0%，HR0.49，95%CI0.33～0.74），且全因死亡、非致命性MI或非致命性卒中复合终点结果，组间比较，差异无统计学意义。TWILIGHT研究结果提示，PCI患者3个月DAPT后使用替格瑞洛单药治疗可显著减少出血风险同时不影响缺血获益。

3 替格瑞洛的耐受性和安全性

3. 1 出血事件

在PLATO研究［10］定义的大出血、致死性出血、心肌梗死溶栓治疗试验大出血和需要输红细胞等方面，替格瑞洛与氯吡格雷组间比较，差异无统计学意义，与各亚组结果一致。PEGASUS-TIMI54研究［12］中，与安慰剂相比，替格瑞洛的主要安全性终点事件发生率虽然较高，但不增加致死性出血以及非致死性颅内出血的发生。因此，需要基于出血及缺血风险的综合评估以确定是否延长DAPT时长。

3. 2 呼吸困难

PLATO研究［10］提示替格瑞洛组与安慰剂组相比呼吸困难更为常见（13.8%比7.8%，P＜0.001），但很少有患者因此放弃治疗。PEGASUS-TIMI54研究［12］发现，替格瑞洛90 mg治疗组呼吸困难的3年发生率为18.93%，60 mg组为15.84%，均高于安慰剂组的6.38%（均P＜0.001），但大部分为轻中度。这些结果或可成为临床上选择具体方案时的参考依据。

3. 3 其他不良事件

PLATO研究［10］结果中替格瑞洛组在第1周出现了较高的室性停搏发生率，但在第30天不再出现；两组的心动过缓和心室传导阻滞发生率比较，差异均无统计学意义；治疗期内替格瑞洛组肌酐和尿酸升高的程度稍高。因此不建议尿酸性肾病患者使用［7］。PEGASUS-TIMI54研究［12］证实在肾性不良事件或心动过缓发生率方面，两个替格瑞洛治疗组与安慰剂组比较，差异均无统计学意义，而痛风在替格瑞洛组更多见（90 mg组：2.28%比1.51%，P＜0.001；60 mg组：1.97%比1.51%，P=0.01）。

4 替格瑞洛在CVD 二级预防中的推荐

4. 1 指南推荐级别

目前，欧美国家及中国等多项指南均将替格瑞洛作为ACS患者DAPT的一线推荐用药。2017年ESC CAD患者DAPT治疗指南中提出不论既往用药方案如何，若无禁忌，均推荐ACS患者的DAPT使用替格瑞洛；拟行PCI的稳定性CAD患者则优先推荐替格瑞洛或普拉格雷［4］。2016年ACC/AHA指南提出在PCI术后或单独使用药物治疗（无血运重建）的非ST段抬高型ACS或ST段抬高型MI患者中，其DAPT方案优先推荐替格瑞洛作为维持治疗的P2Y12抑制药［3］。

替格瑞洛也是《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》［17］和《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》［18］推荐的首选/优选用药。《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》［19］指出，稳定性CAD患者，应基于不同个体的血栓和出血危险采用不同剂量的抗栓治疗强度。《替格瑞洛临床应用中国专家共识》［20］指出：替格瑞洛与阿司匹林联用，阿司匹林维持剂量应调整为75～100 mg、每日1次。而替格瑞洛与静脉抗凝药物（低分子肝素）等联用仍需谨慎。因缺乏数据，暂不推荐和口服抗凝药物联用。另外，为了减少大出血风险，建议替格瑞洛与质子泵抑制药联合使用［20］。

4. 2 指南推荐延长DAPT时间

2016年ACC/AHA指南中CAD患者DAPT持续时间的重点更新指出，ACS患者在裸金属支架或DES置入后接受DAPT，治疗时间至少12个月；ACS患者在支架置入术后接受DAPT，若患者对DAPT耐受且未发生出血并发症，患者出血风险不高，可考虑将DAPT延长至12个月以上［3］。2017年ESC ST段抬高型急性MI患者管理指南指出，对于没有出血并发症的高缺血风险ST段抬高型MI患者，无论是否接受PCI，DAPT或术后DAPT至少维持12个月；这类患者如DAPT耐受，可考虑使用阿司匹林和替格瑞洛60 mg、每日2次治疗12个月以上，可持续至36个月［5］。目前国内外指南多推荐ACS患者DAPT疗程不少于12个月，但最佳疗程仍存在争议。我国专家认为临床实践中对于长期DAPT，在做出决定时需非常谨慎，应首先评估是否适合延长治疗［21］。《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》［19］推荐，稳定性CAD患者在DES置入术后接受DAPT，P2Y12抑制药治疗时间至少12个月。虽有研究认为第二代DES置入术后DAPT时间可缩短，但缺乏充足的证据，为谨慎起见仍应遵循上述指南推荐［22］。

5 总结与展望

替格瑞洛在ACS患者、高危MI患者、CAD合并T2DM患者中疗效确切，总体安全性好，开启了DAPT新时代。目前PLATO研究［10］显示替格瑞洛90 mg可显著降低ACS患者心血管死亡率，同时不伴随大出血增加。PEGASUS-TIMI 54研究［12］显示，长期应用替格瑞洛60 mg，可以更好地平衡高危MI患者缺血与出血风险间的关系，且不增加致死性出血及颅内出血。TWILIGHT研究［16］提示，替格瑞洛可大幅减少出血风险同时不影响缺血获益。已有多项指南推荐替格瑞洛作为DAPT药物之一，治疗时长在12个月以上，可持续至36个月［3-5］。此外，正在进行中的RT-AF研究［23］，旨在评估新型口服抗凝药利伐沙班和替格瑞洛联合方案的安全性和有效性，其结果也将为临床联合方案制定提供参考证据。目前在其他类型CVD患者中，替格瑞洛的疗效、安全性，在二级预防中的作用及维持治疗的时长方面，尚需要更多、更科学、更长期的临床证据。总之，替格瑞洛无论是在单药长期治疗还是与新型口服抗凝药物联用等方面均具有广阔的应用前景。