甲状腺转移癌研究进展

戴瑾瑶 曹 君

甲状腺转移癌（thyroid metastases，TM）是由非甲状腺部位的恶性肿瘤转移到甲状腺的一类疾病，临床比较罕见，占甲状腺肿瘤的1.4%～3%[1-2]。尸检报告中TM 更为多见，发生率为1.9%～24%[3-6]，这说明TM在临床诊断中常被漏诊误诊。目前，对TM 的诊断和治疗仍然有争议。本文对TM 的发病情况、转移机制、临床表现、诊断、治疗和预后进行文献综述。

1 发病情况

国外临床病例报道显示，TM 最常来源于肾细胞癌（RCC）（48.1%），其次是结直肠癌（10.4%）、肺癌（8.3%）、乳腺癌（7.8%）和肉瘤（4.0%）[7]。尸检报告显示，最常见的原发肿瘤为肺癌，这可能与肺癌的侵袭性强，患者多在病程早期就进行姑息治疗，RCC 的侵袭性弱，患者更有可能因转移性疾病而接受进一步调查和治疗有关[8-9]。国内研究显示，TM 多源于肺癌（43%），依次为乳腺癌（9%）和胃癌（8%），罕见原发癌有鼻咽癌、绒毛膜癌、恶性叶状瘤和骨肉瘤[10]。这可能与国内外肿瘤发病率有关，国外RCC 高发，国内肺癌发病率高。Chung 等[7]总结2000 年—2010 年所有已报道的TM 共372 例，其中女性与男性的比例约为1.4，平均年龄59 岁。转移可以分为同步转移（20%～40%）和异时转移（60%～80%），同步转移是指原发肿瘤和TM 同时被发现，异时转移指在原发肿瘤确诊一段时间后发现TM[7，11]。尤其是异时转移，是TM 的主要组成，较长的间隔时间，可能会造成TM的漏诊和误诊。从发现原发肿瘤到确诊甲状腺转移灶的平均时间为69.9 个月（5.8 年），其中肉瘤患者最长为75 个月，其次是RCC68 个月，乳腺癌48.2 个月，结直肠癌41.5 个月，恶性黑色素瘤20.9 个月，肺癌患者最短4.5 个月，最长的病例可达21 年，患者表现为前肠神经内分泌肿瘤转移到甲状腺[7，12]。

2 转移机制

2.1 甲状腺特点[13]甲状腺血流丰富，100g 组织560mL/min，是仅次于肾上腺的体内第二大血供丰富的器官，但是TM 发生的概率并不高：一方面甲状腺内动脉血流速度非常快，抑制了肿瘤细胞的粘附，另一方面，甲状腺内高氧饱和度和高碘含量抑制了肿瘤细胞的生长。

2.2 转移途径[14]一般认为，TM 的转移途径有3条：（1）直接转移：多见，通常来自邻近器官组织，如喉癌、食管癌；（2）淋巴结转移：少见，涉及到颈部器官淋巴结的逆行性转移，如肺癌、乳腺癌；（3）血行转移：大多通过门静脉、肺静脉或腔静脉转移的，也有学者认为是通过锥静脉系统，如乳腺癌、肺癌、RCC和胃肠道癌的转移。

2.3 转移频率 研究报道，异常甲状腺的转移频率比正常甲状腺更高[15]，当患者有甲状腺基础疾病时，如慢性甲状腺炎、甲状腺结节或腺瘤，甲状腺内血流量和碘浓度减少，更容易发生TM，最常见于结节性甲状腺肿和滤泡性甲状腺腺瘤[7，16-17]。目前认为由于甲状腺丰富的血流供应抑制瘤栓的沉积，当甲状腺病变时，血流供应不良或中断，有利于肿瘤细胞的沉积[18]。TM 发生时，又会造成甲状腺功能异常，最常见的是TM 的患者并发甲状腺功能亢进或减退，甲状腺中毒[7]。

3 临床表现

TM 典型的临床表现与原发性甲状腺疾病相似，主要表现为甲状腺结节新发或增大、甲状腺肿大、颈部肿胀、吞咽困难或进食哽噎、呼吸困难、声音嘶哑、咳嗽、憋气等[19]。研究表明，72%～74.9%的患者存在可触及的颈部肿块，25.1%～28%的患者在影像学上发现异常，极少数患者表现为甲状腺急速增大，引起紧急的呼吸困难[7，20]。若患者合并基础甲状腺疾病，症状会更加明显。然而，当甲状腺转移灶较小时，多数患者无明显自觉症状，常在影像学检查和体检中无意发现甲状腺异常，造成了临床上一部分TM 患者被忽视而漏诊[21]。TM 的临床表现隐匿，缺乏特异性，需要与原发性甲状腺癌、甲状腺良性结节、喉或食管的局部侵袭性疾病浸润甲状腺等鉴别。

4 诊 断

TM 的诊断主要依据患者病史、临床表现、病理学检查（细针穿刺细胞学检查和传统组织病理学检查）、影像学检查、免疫组化等。恶性肿瘤病史明确的患者，出现甲状腺异常体征，需考虑TM 的可能性。对怀疑TM 的患者，细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration biopsy，FNAB）几乎是必须的，FNAB 操作简便、容易实施，是术前确诊的最佳方法，可在超声引导下进行，穿刺部位更准确，取材更佳[22]。一项关于FNAB 多机构研究报告显示，87%的TM 患者可通过FNAB 确诊为甲状腺恶性肿瘤，其中，93%的患者可特异性确诊为TM[23]。FNAB 诊断的正确率取决于原发肿瘤部位，原发肿瘤为食管癌的TM 诊断正确率最低，约为50%，原发肿瘤为乳腺癌的确诊率最高[24]。由此可见，虽然FNAB 是TM 诊断中敏感有效的工具，但是有时依然不能做出准确的诊断，特别是多种组织学起源的TM，原发肿瘤病史不明确者，这就需要术中快速冰冻切片和术后病理学检查来确诊。免疫组织化学检查有助于鉴别诊断TM 和原发肿瘤，甲状腺球蛋白和甲状腺转录因子-1（TTF-1）免疫学染色阳性提示甲状腺原发癌，TM 常不表达这些标志物，表达其起源组织相关的特异性标志物[15，25]。

影像学检查包括超声、电子计算机断层成像（computed tomography，CT）、正电子发射计算机断层成像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、功能代谢显像等。超声是目前首选的影像学检查手段，能够早期发现甲状腺结节，并对结节的良恶性质做出判断，因此广泛用于甲状腺疾病的诊断；甲状腺转移灶与原发病灶具有相似的超声特征，表现多样，多表现为甲状腺结节，也可表现为弥漫性回声不均；结节的超声表现多为多发、体积较大、边界不清、形态不规则、实性、低回声、钙化、血流丰富[26-27]。转移癌对碘无吸收功能，故甲状腺131I 扫描是冷结节，而甲状腺原发癌是温结节或热结节[28]。PET-CT 被推荐作为恶性肿瘤患者长期随访的检查项目之一，有助于及时发现TM[1]。随着越来越多成像技术的应用，TM 的检测频率也随之增高。但是影像学检查仅提示甲状腺占位性病变，当影像学表现可疑时，需进一步干预或行病理学检查确诊。

5 治 疗

TM 的治疗手段包括手术治疗、放疗和化疗等等。目前多采用以手术为主的综合疗法，行甲状腺全切或次全切加颈部淋巴结清扫术，术后辅以化疗或放疗，长期口服甲状腺素片，以代替甲状腺功能并抑制垂体促甲状腺激素分泌，减少甲状腺癌的复发率。放射性131I 治疗对TM 无效[29]。

5.1 手术治疗 手术切除是主要治疗手段，包括甲状腺全切除术和甲状腺次全切除术。手术切除范围应根据甲状腺转移灶范围而定，广泛的甲状腺切除和淋巴结清扫术并不能有效延长患者的生存时间，可能会降低局部复发的概率[30]。若转移灶仅累及单侧转移灶，大部分学者认为可行甲状腺次全切除术，以减少对侧喉返神经和甲状旁腺的风险[8]。目前，关于手术治疗对生存时间的影响，文献报道尚不明确。Papi 等[20]将TM 患者分为手术组和非手术组，最终接受手术治疗的患者比未接受手术治疗的患者生存时间更长，手术治疗的平均生存时间为39 个月，非手术治疗的平均生存时间为24.3 个月，但这不能代表手术治疗优于非手术治疗，这可能与行手术治疗的患者自身病情较轻有关。对于无法进行手术的患者，可行放疗或化疗，疗效并不理想[24，31]。

5.2 治疗方案的选择 尽管手术治疗是主要的治疗手段，但TM 患者的病情复杂，与原发肿瘤（部位、组织学类型、恶性程度、临床分期）和转移情况（时间、数量、大小、位置、是否合并其他转移灶）有关，临床医生应结合患者具体情况全面考虑。目前，TM 治疗方案尚无统一的标准。多数学者认为[5，31-32]：（1）对于甲状腺为唯一的转移灶，且原发癌能切除根治，手术治疗则为优先方案，从而达到颈部局部控制或长期治疗甚至治愈的目的；（2）对于TM 造成局部压迫，引起呼吸困难等威胁患者生命的症状时，可选择手术治疗缓解症状，若压迫明显，可行气管切开；（3）若原发肿瘤尚不明确，可行甲状腺切除术，有助于原发肿瘤的确诊；（4）手术禁忌症甲状腺转移灶浸润广泛，手术切除难度大；原发肿瘤全身广泛转移；原发肿瘤难以切除根；无通气障碍。对于以上手术禁忌症的患者，可考虑全身化疗或放疗。

6 预 后

TM 的预后一般较差，主要死因是全身多脏器肿瘤转移。与TM 预后有关的因素包括：原发肿瘤的部位、恶性程度、病理分期，肿瘤转移灶的发现时间、数量、大小、位置和治疗方法。Mirallie 等[33]报道，与其他原发癌相比，原发癌为RCC 的患者生存率更高，考虑与RCC 侵袭性弱、恶性程度低有关。Beutner 等[34]对RCC 转移到甲状腺的患者，行积极的手术切除治疗，中位生存期达6.5 年，而其他原发肿瘤甲状腺转移的患者，中位生存期为4.7 年。对于转移癌的组织学类型，有学者对国内21 例TM 患者进行回顾性分析，发现腺癌患者的预后明显好于鳞状细胞癌或其他组织学类型的患者[35]。肿瘤转移灶的发现时间即诊断原发肿瘤到发现TM 的时间间隔，当原发肿瘤隐匿或转移灶较小无明显症状时，进一步延长时间间隔，造成TM 的临床诊断更加困难，延误及时的治疗。所以，对于既往有恶性肿瘤病史的患者，一旦发现甲状腺异常，临床医生应提高警惕，首先排除TM的可能性。Pitale 等[36]建议对癌症患者进行胸部CT筛查时，使用甲状腺胸部CT，以免错过甲状腺转移。最近的一项meta 分析显示，手术治疗与患者生存期的延长有关[31]。研究显示，TM 患者接受治疗后，平均存活时间12 个月（6～38 个月）[14]。单发的TM 患者比肿瘤多发转移至甲状腺的患者生存率更高[37]。因此，当甲状腺为孤立的转移灶时，积极的手术治疗可提高患者的生存率。35%～80%的甲状腺受累患者存在多器官转移，多数患者死亡原因为肿瘤广泛全身转移[38]。

7 小 结

TM 并不常见，临床表现隐匿，患者多无自觉症状，发现时间往往较晚。FNAB 可以有效地诊断TM，结合病史、影像学检查和免疫组化综合分析，可提高确诊率。治疗以手术治疗为主，辅以放疗和化疗在一定程度上可有效延长生存期。尽管如此，TM 的预后仍然较差，全身多发性肿瘤转移是患者死亡的主要原因。所以，临床医生对既往有恶性肿瘤病史的患者，发现甲状腺异常，应该首先考虑TM 的可能性。