基于Cochrane风险偏倚评估工具和CONSORT中药复方声明评价中成药治疗儿童急性上呼吸道感染的随机对照试验方法学质量与报告质量*

许雅倩，蔡秋晗，王 卉，胡思源

（天津中医药大学第一附属医院临床试验中心，天津 300193）

急性上呼吸道感染是指环状软骨以上包括鼻腔、咽或喉部急性炎症的总称，简称“上感”。由于儿童呼吸道的解剖特点及其免疫功能尚未发育完善，易被病原微生物侵袭，故儿童成为本病的高发人群，以幼儿期发病率最高，小于6岁的儿童人均每年发病4～6次，随年龄增长，免疫系统逐渐发育完善，解剖结构趋于成人，学龄期发病率逐渐降低[1]。中药复方成分复杂，治疗本病具有多靶点优势，可明显缩短病程/热程、改善临床症状、缓解病情，且具有较高的安全性[2-3]。

文章通过检索中成药治疗儿童急性上呼吸道感染的相关文献，提取关键信息，对临床试验的方法学质量及报告质量进行评价，并汇总试验设计关键因素，为日后中成药治疗儿童急性上呼吸道感染临床试验的设计、实施和结果发表提供参考。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 1）随机对照试验。2）纳入受试者符合急性上呼吸道感染诊断。3）受试人群为儿童。4）干预措施为中成药（口服给药）。5）语种为中文或英文。

1.2 排除标准 1）重复发表的文献。2）动物实验、个案报道或单臂临床试验、综述类文献等。3）试验组治疗措施为其他给药途径，如注射给药、皮肤或黏膜部位给药等。4）无法获取信息的文献。

1.3 文献检索 对中文数据库中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）及外文数据库PubMed、Embase、Cochrane Library 等数据库进行系统检索，日期限定为2014年1月1日—2018年12月31日。中英文检索词包括急性上呼吸道感染、上感、感冒、伤风、外感、acute upper respiratory infection、common cold、AURI；青少年、儿童、小儿、幼儿、婴幼儿、新生儿、infant、child*、teenager；随机、random、随机对照试验（RCT）等。使用主题词和自由词综合检索的方法，根据每个数据库的具体情况选择主题词、关键词、摘要、全文等多种检索范围以保证检索的系统性。

1.4 文献筛选和资料提取 使用NoteExpress对检索到的引文信息进行管理，排除重复文献后阅读题目和摘要，排除不符合纳排标准的研究，剩余文章通读全文后进行筛选。由两人独立对纳入文献进行资料提取，由第三人确定信息的一致性。

1.5 质量评价及统计分析由两人独立对纳入文献进行质量评价，包括偏倚风险的评价和文献报告质量的评价，前者参照Cochrane系统评价手册（第5版）[4]推荐的偏倚风险评估工具，后者参照中药复方临床试验报告统一标准（CONSORT-CHM Formulas）[5]。对各项评价条目的关键信息进行整理并分析。

2 结果

共检索到2 925篇中文文献，193篇英文文献，因重复、重复发表或阅读标题、摘要后排除2 761篇，浏览全文后根据纳排标准排除314篇，最终纳入43篇中文RCT。

2.1 偏倚风险评估 参照Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评估工具对纳入的43篇RCT进行方法学质量评价。1）随机序列产生：16篇（37.2%）文献未详细描述随机方法，评估为不确定；2篇（4.7%）文献采用就诊号奇偶数进行随机，评估为高风险；6篇采用区组随机，1篇采用中央随机，18篇采用简单随机，共25篇（58.1%）评估为低风险。2）随机分配方案隐藏：16篇（37.2%）文献未详细描述分配隐藏方案，评估为不确定；20篇（46.5%）文献中18篇采用开放性随机数字表法，2篇依据就诊号奇偶数进行随机，两种方案均容易被人为破坏随机序列，评估为高风险；7篇（16.3%）文献采用中心分配、随机结果采用密封不透光的信封包装或使用外形相同且有序的容器包装试验药物等方法，评估为低风险。3）受试者、研究者盲法：34篇（79.1%）未描述方法的实施，风险偏倚评估为不确定；9篇（20.9%）文献采用双盲设计，评估为低风险。4）结局评价盲法：37篇（86.0%）未描述是否对结局评价者实施盲法，评估为不确定；6篇（14.0%）采用双盲法，试验药物应用双模拟技术，评估为低风险。5）不完整结局报告：2篇（4.7%）对于缺失数据进行了不恰当的删除，评估为高风险；41篇（95.3%）文献中无缺失数据，或对缺失数据进行恰当处理，评估为低风险。6）选择性结局报告：纳入文献均未进行注册，无法获得试验方案，因此对选择性结局报告的风险偏倚无法评估。7）其他偏倚风险：2篇（4.7%）未对基线情况进行描述，评估为不确定；41篇（95.3%）文献通过表格或文字详细描述基线情况，提示两组具有可比性，评估为低风险。

综合各条目偏倚情况，23篇文献偏倚风险评估为不确定，其中4篇（9.3%）仅因无法获得试验注册信息，不确定是否存在选择性结局报告，评估为不确定；19篇（44.2%）文献不确定偏倚风险的条目比例较高，评估为不确定。20篇（46.5%）文献的高偏倚风险条目比例较高，评估为高偏倚风险。

2.2 文献报告质量评价 参照CONSORT-CHM Formulas对纳入文献的报告质量进行评价。结果显示，目前国内临床试验结果发表时对试验的基本信息，如背景和目的、试验设计、纳排标准、结局指标、统计方法、结果、讨论等方面均有较详细的论述，但未对样本量计算方法、期中分析的定义及原因、试验注册信息和获取试验方案的途径等方面进行报告，不利于进行重复试验；在产生随机分配序列的方法、随机方法细节描述、分配隐藏方法、盲法的实施、受试者筛选、基线情况的描述、结果和估计值的描述及研究的局限性讨论等方面，报告比例偏低，分别为 58.1%、4.7%、14.0%、20.9%、16.3%、23.3%、9.3%、16.3%；虽然纳入的文献对其他条目的描述都有涉及，但内容欠详尽，距报告要求尚有一定差距。

2.3 试验设计关键因素汇总与分析 临床试验质量的高低，不应仅由普适性方法学和文献报告质量两方面决定，试验设计是否契合疾病、受试人群以及研究药物的特点，同样是一项研究科学、合理、可操作的重要保障。文章排除高偏倚风险的文献后，对23项试验设计中的各关键因素进行汇总与分析，报告如下。

1）受试者的选择：①诊断标准，均参照教材、儿科专著或疾病诊疗指南制定；②纳入标准，仅18篇明确规定了年龄及病程。年龄范围为6个月～14岁。病程≤48h为14篇（60.9%），≤72h有3篇（13.0%），≤24 h有2篇（8.7%），4篇（17.4%）病程超过72 h；③排除标准，包括与疾病相关、与试验药物相关及一般的排除标准。本病幼儿期多见，发病率随年龄递增而减少，受试者的年龄应至少包含高发年龄段，而青春期患儿生理病理特点趋于成人，可不纳入。同时本病多以临床症状改善为评价指标，故不建议选择年龄小、不能准确描述不适症状的儿童。本病为自限性疾病，为真实评价药物的临床价值，纳入受试者病程的设置不宜过长，否则易出现天花板效应。

2）疗程：10篇（43.5%）用药疗程为3d，5篇（21.7%）疗程为 5 d，7篇（30.4%）疗程为 7 d，1篇（4.3%）疗程为10 d。建议设置疗程时，结合药物的临床定位和试验的主要评价指标综合判断，以对症治疗为目的，以缩短热程、改善病情、缓解症状为评价指标，疗程可设为3～5 d；以对因治疗为目的，以病程为评价指标，疗程一般设为7 d[6]。

3）有效性评价：结局指标包括疾病疗效、中医证候疗效、单项症状消失率/时间、并发症发生率及实验室指标改善率。中成药治疗本病的临床定位主要有缩短病程/热程、缓解症状、改善病情3个方面，可根据药物的组方原则、药理学试验和前期临床应用经验进行选择。以对因治疗，缩短病程为主要目的时，可选择疾病痊愈时间/率、完全退热时间/率等；以对症治疗，缓解症状为主要目的时，可选择退热起效时间、单项症状起效时间、主要症状/疾病愈显率、主要症状严重度-时间的曲线下面积（AUC），单项症状等级评分、单项症状严重度-时间的AUC等；以改善病情为主要目的时，可选择中医证候愈显率等。并发症发生率、解热镇痛药使用频率、抗生素使用频率，亦可以作为次要评价指标[7]。

3 讨论

本研究提示，目前中成药治疗儿童急性上呼吸道感染的临床RCT，主要存在以下问题。

部分试验采用简单或错误的随机方法，在样本量较小时，难以实现组间均衡，易产生选择性偏倚，难以保证试验结果的真实可靠，建议试验设计时采用科学的随机分组方法和恰当的分配隐藏方案，否则易夸大或缩小临床疗效[8-10]。可重复性是临床试验设计的一项基本原则，故要求临床试验在报告结果时，应对产生随机序列的方法、分配隐藏机制及随机的实施过程进行详细、准确的描述，提高试验结果的可信度。

部分试验未详细描述盲法的实施过程，或未采用盲法设计。而在儿童临床试验中，实施盲法在一定程度上可能会降低监护人对临床试验的可接受性及受试者的依从性，影响试验的顺利开展。且中药模拟剂在色、气、味等方面较难与试验药物保持一致，易造成破盲，加大了中药临床试验盲法设计的难度。但盲法确可减少由于实施偏倚和测量偏倚所造成的数据失真，未实施盲法有夸大治疗效果的风险[11-13]。结合儿童临床试验及中药临床试验的特点，综合伦理学因素、疾病特点和治疗方案，可灵活选择双盲、单盲或开放性试验设计。当不具备实施盲法的条件时，若评价指标主观性较强，可采用结局评价者盲法设计。若实施困难，可采用信度、效度较高的患者结局报告量表（PRO），并结合一定的客观指标同时进行评价[14-16]，或对随机化部分进行良好设计，以保证治疗的分配阶段处于良好的盲态，避免受试者的选择偏倚，保障结果的可靠性。同时，亦要求在报告结果时对盲法的实施过程或未采用盲法设计的原因加以说明，以规范临床试验的报告内容。

纳入文献均未提供注册信息，亦未检索到相关方案设计及研究进程，这是目前国内临床试验较为突出的问题。文献报道，中国每年临床试验的注册率为15%左右，较国外注册比例偏低，相关信息透明化程度较低。对试验方案进行注册，使试验过程有迹可循，能敦促研究者高质量、如期完成研究，避免相似研究的重复实施，优化资源配置；符合《赫尔辛基宣言》的伦理要求；可提高临床试验的关注度，调动受试儿童及家长的积极性，保障试验顺利进行；为临床循证医学的开展提供直接证据，保证研究资料的准确性及完整性，减少各种偏倚[17-19]。因此，应加强临床试验注册的正面引导，使研究者对其有较高的知晓率及正确的认识，并积极运用到实践中。

CONSORT-CHM Formulas要求试验研究提供期中分析的相关信息，但中成药治疗本病的研究多纳入无并发症的患儿，且病程具有自限性，发生严重的安全问题、死亡风险和其他不良事件的风险较小，临床可操作性较强，试验周期较短，可不进行期中分析[20]。

4 结论

目前虽有较多中成药治疗本病的文献发表，但总体质量参差不齐，方法学设计不够严谨，文献报告质量距CONSORT-CHM Formulas要求尚有较大差距，结果欠缺说服力，难以达到预期的循证价值，不能为相关诊疗指南的制定提供高质量循证证据，同时使得中成药在临床应用中存在一定争议，阻碍中医药临床实践的发展。试验方案设计的科学性及可操作性、试验实施过程的严谨度及试验数据报告的规范性决定了临床试验的总体质量。因此建议相关儿童临床试验开展前，严格遵循随机、对照、盲法、重复等原则细化方法学设计，指导临床试验正确实施；在实施过程中，严格执行随机及盲法设计，避免选择偏倚及信息偏倚的产生；试验结果的报告参照CONSORT-CHM Formula进行全面、客观地描述，避免报告偏倚的产生，全方位提高中医药治疗儿童疾病临床试验的质量[5，21]。随着循证医学的蓬勃发展，临床医生越来越注重视试验对医疗实践的重要性，重大医疗卫生决策的制定，诊疗方案的合理选择都更倾向于参考高质量的临床试验结果。为了每一项研究成果的价值都可得到充分利用，使现有医疗资源、科研资源可以得到最大限度地优化，研究者需要重视目前临床试验所暴露的问题，鼓励多学科共同参与，保障临床试验全过程的科学性、合理性及规范性。

研究尽管在文献筛选方面制定了严格的检索策略和纳排标准，但仍可能存在一定程度的漏检和选择性偏倚，且未能获取相关研究的全部细节，使得评价内容不够完整全面，期待更多专业团队对中医药临床试验进行系统回顾，客观评价中医药疗效，提供更多高质量循证证据。