抗NMDAR脑炎并发隐球菌性脑膜炎一例

喻明 陈小容 李琳琳 何晓非 贺美文 李莹 杨小芳

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是由NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，常以发热、头痛为前驱症状，主要表现为精神行为异常、癫痫发作、意识水平下降或昏迷。隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统常见的真菌感染，其在免疫功能低下时易发病，常以发热、头痛、呕吐为首发症状。抗NMDAR脑炎并发隐球菌性脑膜炎目前尚未见相关报道，本文对作者医院收治的1例抗NMDAR脑炎并发隐球菌性脑膜炎病例进行报道。

1 病例报告患者女，60岁，因“头痛6个月，头痛加重伴有精神行为异常1个月”于2018-08-08入作者医院。入院6个月前患者无明显诱因出现头痛，为阵发性顶枕部胀痛，程度较剧烈，感颈项强直，无视物模糊、恶心呕吐，无畏寒发热，无吞咽困难、饮水呛咳及构音障碍，在当地医院治疗(具体不详)，上述症状无好转，于2018-04-02入作者医院治疗，当时查体：神清，高级神经活动正常，言语流畅，对答切题，双侧瞳孔等大等圆直径约3 mm，对光反射灵敏，四肢肌力肌张力正常，感觉及共济运动正常，四肢腱反射(++)，病理征及脑膜刺激征阴性。头颅CT未见明确异常，血常规、生化全套、免疫球蛋白(IgG、A、M)及补体C3、C4均正常，结核分枝杆菌基因、结核抗体和结核菌素试验阴性，结核感染T细胞斑点试验阴性，丙肝、梅毒和艾滋病病毒抗体均阴性，脑脊液检查：脑脊液无色透明，压力120 mmH2O(正常参考值范围80～180 mmH2O)，白细胞250×106/L〔正常参考值范围(0～5)×106/L〕，单核细胞数 95%，蛋白1.01 g/L(正常参考值范围 0.15～0.45 g/L) ，葡萄糖及氯化物正常，抗酸杆菌染色、细菌涂片及墨汁染色阴性，脑脊液培养阴性，诊断为病毒性脑炎，予以阿昔洛韦(0.5 g 每8 h 1次)抗病毒治疗3周后，患者头痛稍好转，于2018-04-29出院，出院后一直感头痛，于2018-07-06头痛加重，并出现精神行为异常，有幻觉、胡言乱语，无畏寒发热，于2018-08-08再次入院。既往无鸽子饲养史、免疫抑制使剂用及家族遗传病史。专科查体：意识模糊，双侧瞳孔等大等圆直径约3 mm，对光反射灵敏，四肢肌力肌张力正常，四肢腱反射(++)，病理征及脑膜刺激征阴性。入院后辅助检查，头颅增强MRI、胸及全腹部增强CT均未见异常。8月9日脑脊液检查：脑脊液无色透明，压力130 mmH2O，白细胞数150×106/L、单核细胞70%、多核细胞30%，葡萄糖1.72 mmol/L(正常参考值范围2.5～4.4 mmol/L)、氯122.3 mmol/L(正常参考值范围120～130 mmol/L)、蛋白1.00 g/L，抗酸杆菌染色、细菌涂片及墨汁染色阴性，脑脊液流式细胞学检测脑脊液细胞免疫表型未见白血病细胞，脑脊液脱落细胞未见肿瘤细胞，并外送脑脊液和血清到广州金域医学检验中心做自身免疫抗体(包括抗NMDAR型抗体IgG、抗谷氨酸受体抗体IgG、抗富亮赖氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体IgG、抗γ-氨基丁酸B型受体抗体IgG、抗接触蛋白关联2抗体IgG、抗IgLON5抗体IgG、抗二缩氨酸相似蛋白6抗体IgG、抗甘氨酸受体1抗体IgG、抗多巴胺受体2抗体IgG、抗谷氨酸脱羧酶2抗体IgG及抗代谢性谷氨酸受体5抗体IgG)检测，并给予阿昔洛韦(0.5 g 每8 h 1次)抗病毒治疗1周，头痛及精神行为异常无好转。8月16日收到外送检查结果：脑脊液和血清抗NMDA型抗体IgG(++)，遂诊断为抗NMDAR脑炎，予丙种球蛋白(20 g 1次/d)联合甲泼尼龙(1 g 1次/d)冲击治疗5 d，同时停用抗病毒治疗，患者意识模糊转为神志清楚，头痛较前稍缓解。8月18日复查脑脊液检查：脑脊液无色透明，压力200 mmH2O，白细胞200×106/L，单核细胞90%，蛋白0.77 g/L，葡萄糖和氯化物正常，墨汁染色新型隐球菌2/200倍镜下，脑脊液培养出新型隐球菌，遂诊断为抗NMDAR脑炎并发隐球菌感染，立即给予氟康唑(0.4 g 1次/d)联合两性霉素B脂质体(30 mg 1次/d)抗真菌治疗，患者头痛缓解。于2018-11-03出院后继续给予口服抗真菌药物治疗。2019-01-11复查脑脊液检查：脑脊液无色透明，压力100 mmH2O，白细胞30×106/L，单核细胞95%，葡萄糖 2.08 mmol/L、氯 124.4 mmol/L、蛋白0.6 g/L，墨汁染色涂片和脑脊液培养阴性，脑脊液和血清抗NMDAR型抗体阴性。

2 讨论目前抗NMDAR脑炎的确切发病机制仍不清楚，目前认为大部分与肿瘤有关，特别是女性患者合并有畸胎瘤。但近年来发现不伴有肿瘤的抗NMDAR脑炎患者增多，可能与感染、遗传机制及免疫功能异常有关[1-2]。临床表现多样，分为4个阶段：(1)前兆期(1周)：表现为发热、头痛等病毒感染症状；(2)精神症状期(1～3周)：出现妄想、行为异常、幻听、幻视等精神症状，可有痫性发作；(3)并发症期(数周～数月)：出现痫性发作，运动异常和自主神经功能障碍；(4)延续期(数月～数年)：可出现执行功能障碍、失控、冲动和睡眠障碍，部分患者逐渐恢复，有的患者出现严重残疾或死亡。该病的诊断主要依赖脑脊液和/或血清抗NMDAR抗体阳性，临床症状和抗体滴度有很好的相关性[3]。本病例诊治过程中，经脑脊液及血液抗NMDAR抗体检查得以确诊，目前未发现肿瘤及感染证据，发病机制不清，因此仍需长期随访以进一步明确。本病例两次住院中，其临床表现及脑脊液检查，早期符合病毒性脑炎的特点，故临床最初误诊为病毒性脑炎，给予抗病毒治疗无明显疗效时，才考虑自身免疫性脑炎。由上可见，临床拟诊为病毒性脑炎给予抗病毒治疗效果不佳时，应警惕自身免疫性脑炎可能，尽早完善自身免疫性抗体检查，避免漏诊和误诊。

隐球菌性脑膜炎好发于免疫缺陷患者，尤其艾滋病患者，或有鸽子等鸟类接触史的患者，也可见于免疫正常和无鸟类接触史患者，免疫功能正常患者也可能存在潜在的免疫遗传功能缺陷[4]。在非艾滋病感染患者中，隐球菌感染可能与某些基础疾病有关，如自身免疫性疾病、淋巴瘤、器官移植等，使用免疫抑制剂及糖皮质激素等，这些也是隐球菌感染的可能危险因素[5]。另有研究显示，自身免疫性疾病患者中噬菌细胞及T细胞功能障碍与隐球菌感染密切相关，而与所服用的治疗药物无明确相关，自身免疫性疾病是隐球菌脑膜炎发生的独立危险因素[6]。由上可见，此例患者发生隐球菌感染可能与抗NMDAR脑炎体液免疫及细胞免疫功能障碍有关，推测其免疫功障碍增加了侵袭性隐球菌感染的风险。

综上，抗NMDAR脑炎早期可能与病毒性脑炎临床表现相似，临床应予警惕。当临床拟诊病毒性脑炎而抗病毒治疗无效或病情加重，应高度警惕抗NMDAR脑炎，尽早送检血清及脑脊液抗NMDAR抗体，避免漏诊和误诊。抗NMDAR脑炎并发隐球菌脑膜炎患者非常罕见，期望本例患者的诊疗经验有助于临床及早发现此类疾病并提高其诊疗水平。