低剂量的毒物对生物有益？——比较毒物的单相剂量效应理论和双相剂量效应理论（4）

朱钦士

（美国南加州大学医学院）

（上接2020年第3 期第13 页）

2.5 氡气 氡气（Radon）是镭、铀、钍等放射性元素裂变形成的元素，自身具有放射性。最稳定的氡-222 也迅速进行α 衰变，释放α 粒子，半衰期为3.8 d。由于岩石和土壤中存在镭和铀，而镭和铀的半衰期又很长，氡气是不断产生的。据估计，由氡气产生的放射性（约每年1.2 mGy），约占自然本底辐射（每年2～3 mGy）的一半左右。氡气的剂量用每立方米空气中氡气的裂变率（Bq／m3）表示，其中Bq 是Becquerel 的缩写，中文叫贝克勒尔，简称贝可，代表每秒发生一个裂变的放射性物质的量。

在不通风的铀矿中，氡气可达到很高的浓度。由于吸入的氡气主要被肺的上皮细胞吸收，这将导致采矿工人的高肺癌发生率。美国环保署（EPA）根据LNT 理论，将高剂量氡气的作用延伸至低剂量范围内，判定任何氡气的吸入都对健康有害，将氡气列为引起肺癌的第二大元凶，作用仅次于吸烟。按照EPA 的计算，每年美国会有约2 万人死于氡气引起的肺癌。该数字是根据LNT理论计算的，并不是实际观测得到的结果，但是它被广泛宣传造成了大众对氡气的恐惧。

一些小规模的研究似乎支持LNT 理论，例如，对北美、欧洲和中国的一些研究被解释为，肺癌发生率随着空气中氡气浓度的上升而增高。但是这些研究使用的人数较少，通常只有几百例，缺乏统计意义。将多个研究的数据汇集，可增加总人数，似乎能得出支持LNT 的结果，其实汇集的数据彼此矛盾。例如美国的新泽西（New Jersey）地区氡浓度为很低的26 Bq／m3，肺癌发生率（odds ratio，OR）却为极高的0.56，即比对照组高56%；而氡气浓度很高（120 Bq／m3）的加拿大Winnipeg 地区，OR 值却只有0.02。中国沈阳地区氡气浓度为85 Bq／m3，是比较高的，OR 值却是负的（-0.02），即肺癌发生率比对照更低。

为了真正了解低剂量的氡辐射与肺癌发生率的关系，需要庞大的数据以得出有统计意义的结果。在这方面有2 项全国性的大规模研究值得注意。美国匹兹堡大学（University of Pittsburg）的Bernard Cohen 收集了美国1 729 个县的20 万个氡气数据。这些县的数目超过美国县数目的一半，居住人口更涵盖了美国人口的90%，即3 亿左右。Cohen 对这些数据进行了详细分析，包括性别、年龄、吸烟状况、地区的海拔高度、天气状况及54 个社会经济因素。

如果将37 Bq／m3作为最低值，将这些县实测的氡气浓度大于最低值的倍数作为横坐标，肺癌发生率作为纵坐标，分析结果表明，在超过最低值7 倍（即259 Bq／m3）的范围内，无论男性还是女性，随着氡气浓度的升高，肺癌发生率都不断下降。即使考虑吸烟因素，同样的趋势仍然存在，且与不考虑吸烟因素时的数据差别不大。

按照符合这些数据的最佳直线，在氡气浓度为最低值的7 倍时，肺癌发生率约下降一半，该结果与LNT 理论的预期完全相反。按照LNT 理论，肺癌发生率应随氡气浓度的升高而直线增加，在氡气浓度最低值5.7 倍时，肺癌发生率应增加40%左右。

另一项是韩国的全国性大规模研究，涉及251 个行政区，其中33 个氡浓度超过200 Bq／m3，45 个在148～200 Bq／m3，141 个在74～148 Bq／m3，33 个低于74 Bq／m3。如果将行政区按照氡浓度减少的顺序排列（横坐标），以肺癌发生率为纵坐标，可直观地看到研究结果。虽然这只是癌症发生率的直接比较，而且不同行政区之间肺癌发生率差别很大，又没有考虑诸多影响因素的作用，所以重要性不如Cohen 的研究，但也未显示LNT 理论所预期的肺癌发生率随着氡气浓度增加而增加。

这2 项大规模研究的结果表明，在自然界中实际发生的氡气浓度范围内，即使高至259 Bq／m3，肺癌发生率并不增加，而且有减少的可能。影响肺癌发生率的因素很多，其中吸烟是最主要的因素，但将氡气列为引起肺癌的第二大元凶是不符合实际研究结果的。

2.6 核工作者 有些职业会使从业人员接受到本底以上的电离辐射，例如，医院放射科工作人员、核工厂工作人员、军队的核动力军舰的维修人员等。

在这方面，英国放射科工作人员的情形很有启发性。在1920年以前（1897—1920年），这些放射科工作人员接受到的辐射剂量超过每年1 Sv，他们的癌症死亡率也比非放射科医生高75%，证明高剂量的电离辐射确实能增加癌症发生率。尽管如此，他们的非癌症死亡率却比对照组低14%。由于80%的放射科工作人员死于非癌症原因，这几乎可抵消癌症增加所引起的死亡率增加，即放射科工作人员平均并不比对照医生寿命短。

1920年以后，由于辐射剂量降低，放射科工作人员的癌症发生率就不再高于其他医生。至1936年，剂量限制为每天2 mSv，放射科工作人员的癌症发生率就开始低于其他医生。至1955年，放射科工作人员的癌症发生率比其他医生低32%，非癌症死亡率也比其他医生低36%。

英国放射科工作人员的情况也得到另一项研究的支持。一项2004年对多个国家27 万放射科工作人员的研究表明，在1950年以前，由于高剂量的照射，放射科工作人员的癌症发生率比较高。但是1950年以后，由于剂量限制更加严格，这种增加的情形就消失了。

类似的情形也发生在中国。一项2016年的研究比较了27 011 名X-射线工作者和25 782 名非X-射线医生1950—1995年的癌症发生率，在X-射线工作者中发生795 例癌症，在对照组中发生848 例癌症。但在1949年以前，X-射线医生平均受到的辐射剂量为583 mGy，患癌症的几率也比对照组高。在1975年以后，这些医生受到的剂量降到24 mGy，癌症发生率就不再高于对照组。

一项2004年对加拿大45 468 名核工厂工作人员的调查表明，接受辐射量1～49 mSv 的工作人员的实体癌（solid cancer）的发生率，比接受辐射量低于1 mSv 的工作人员低30%。只有剂量超过100 mSv 时，癌症发生率才开始上升。

LNT 理论的支持者将低剂量辐射的有益作用解释为这些工人被雇佣时就比总的人群健康，即所谓的“健康工人效应”。为了检验这种效应，美国比较了8 个海军基地的28 000 名为核动力军舰服务的工人和33 000 名为非核动力军舰服务的工人。这些工人的雇佣标准和工作性质是一样的，即没有所谓的“健康工人效应”。前者接触到的平均年照射量为50 mGy，但是癌症死亡率却为未受照射工人的85%。

2.7 医学检查所接收到的电离辐射 现代的医学检查常会用到X-光，例如胸部透视、计算机断层扫描（CT，即computed tomography）、血管造影等。一次胸透的剂量比较小，大约为0.25 mSv，而CT 检查剂量较大，大约为1～20 mGy，极大超过人每年接受到的自然本底辐射量（2～3 mSv），因此CT 检查是否安全是人们关心的问题。

2011年，美国国家肺筛检研究组（National Lung Screening Trial Research Team）报告了对53 454 名有高度肺癌风险的人（严重吸烟者）进行研究的结果。其中26 722 人进行CT 检查（平均剂量8 mSv），另外26 732 人进行胸部X-光检查。结果发现，接受CT 检查的人中，癌症死亡率比进行胸部X- 光检查的人要低20% （0.247% 对0.309%），总死亡率低7%。

由于这些严重吸烟者已有发生肺癌的高风险，再加上8 mSv 的电离辐射，如果根据LNT 理论判断，应该是雪上加霜，肺癌的发生率会更高，但是实际观察到的结果正相反。该结果说明，常规的X-射线检查，包括CT（如果不超过一年3 次），并不会增加癌症的风险。

早期关于CT 检查增加儿童肿瘤（包括良性肿瘤）风险的研究报告，比较的是去医院进行CT 检查的儿童和正常儿童的肿瘤发生率。而这样的比较是不恰当的，因为这些儿童本身就很可能有健康问题，正常的孩子是不大可能去医院进行CT检查的。

现在一些关于CT 引起癌症的说法，例如，1 000 例癌症中有多少是由CT 造成的，只是根据LNT 理论计算出来的结果，并没有临床数据的支持，但是却足以在许多人中造成对CT 的恐惧。

2.8 低剂量预辐射增加生物抵抗高剂量辐射的能力 低剂量的电离辐射降低癌症发生率的效果，也可用另一种方式检验，即在用高剂量的电离辐射引起动物癌症之前，先用小剂量的电离辐射“准备”动物。

例如7.2 Gy 的高剂量急性辐射可在90%的小鼠身上诱发胸腺淋巴癌（thymic lymphoma，由胸腺中的外周淋巴细胞产生的癌）。但是如果用每小时1.2 mGy 的剂量照射小鼠258 d，总剂量7.4 Gy，却没有观察到任何胸腺淋巴癌的发生。这时再用7.2 Gy 的急性剂量照射小鼠，胸腺淋巴癌的发生率从没有预照射的90%降至有预照射的43%，说明预照射增加了小鼠抵御高剂量辐射的能力。

细胞实验也证实了该结果。例如采集伊朗高本底辐射地区人口和对照地区人口的淋巴细胞，再用1.5 Gy 的剂量进行急性照射，结果来自高辐射地区人的淋巴细胞发生染色体异常的比例（0.098%），比从来自对照地区人的淋巴细胞的0.176%低近一半。

在以上2 种情况下，动物或细胞都接受到长期的低剂量辐射。为了研究一次性的中等剂量的辐射，是否能迅速增加动物抵抗高剂量辐射的能力，在对小鼠进行650 mGy 较高剂量的急性辐射的3 h 之前，先对小鼠进行一次20 mGy 剂量的照射。结果发现，在进行了预照射的小鼠中，骨髓细胞发生染色体异常的比例（19.5%）比没有预照射的小鼠（38%）低一半，精子染色体异常的比例在有预照射的小鼠中（8.4%）也显著低于对照组（12.6%），说明中等剂量的预照射在几个小时内就能增加小鼠抵抗高剂量辐射的能力。

2.9 低本底辐射实验 另一个检验低剂量的电离辐射对生物影响的办法是，将辐射剂量降至自然界中本底辐射的水平以下。按照LNT 理论，任何电离辐射都是有害的，进一步降低辐射剂量应使生物活得更健康。

对细胞的辐射剂量可用2 种方法降低，其中一个方法是用铅板屏蔽辐射。在一项实验中，10 cm 厚的铅板可将环境辐射剂量（每年1.75 mGy）降至每年0.3 mGy。在这样低辐射的环境中，人细胞中热休克蛋白（heat-shock proteins，HSP）的数量增加。由于热休克蛋白的作用是帮助细胞度过不利环境，包括蛋白变性，热休克蛋白数量的增加说明细胞处在压力状态下。

另一个方法是在地表以下深处以屏蔽地表的电离辐射。有多个国家进行了这样的研究，包括法国（地表200 m 和1 700 m 以下）、意大利（地表1400 m 以下）、美国（地表600 m 以下）和加拿大（地表2070 m 以下）。这些地下洞穴处，辐射水平只有地表的1／10～1／5，主要来自实验材料中的钾-40。

在地下培养的细胞，包括细菌（Shewanella oneidensis和D.radiodurans）、酵母（Saccharomyces cerevisiae）、原生动物草履虫（P.tetraurelia）、人类细胞TK6 和中国仓鼠细胞V79 等。

与在地表的细胞相比，在地下深处培养的细胞生长变慢，在指数生长期后最高密度变小，抗氧化酶，例如谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化物酶（Catalase）等的水平下降，热休克蛋白水平增加，对毒物（例如MMS，methyl methanosulfonate，能引起DNA 损伤）的抵抗力降低。用高剂量（2 Gy）的X-光照射TK6 细胞，再将细胞分别在地下和地表培养，结果地下培养的TK6 细胞表现出更高的DNA 异常，例如微细胞核（micronuclei）的增多。

这些结果表明，地表适度的电离辐射对于细胞的正常生理活动是必要的。辐射水平过低会增加细胞的压力，使细胞生长缓慢，修复DNA 损伤的能力下降。这与LNT 理论预期的结果完全相反。中国军事医学科学院放射与辐射医学研究所的周平坤教授说：“人的整个自然进化过程，就是在辐射的环境当中，生命离不开辐射，这也是有科学依据的。”

2.10 低剂量辐射产生有益效果的机制 从以上科学研究的结果分析，细胞中肯定存在修复DNA的机制。从地球上生物出现和演化的历史看，发展出对抗电离辐射的能力也是很自然的。生物是在大约37～35 亿年前在地球上出现的。当时太阳的热核聚变活动比现在更猛烈，对地球的辐射强度大约是现在的3 倍。35 亿年前地壳中放射性重元素的丰度也比现在高，因为这些重元素不是地球，甚至不是太阳合成的，而是过去质量比太阳大得多的星球合成的，在其死亡时将这些元素抛洒到太空中，再进入地球，因此在30 多亿年前还没有衰变的放射性重元素应该比现在多。即地球上的生物一直处于电离辐射的环境，而且在生物诞生之初的辐射强度比现在还高。电离辐射对生物大分子，特别是DNA 会造成损害，如果生物不发展出对抗电离辐射的机制，是绝不可能生存下来并且发展至今天的。像LNT 理论假设的那样，生物只能被动地接收电离辐射的破坏，而没有任何对抗的能力，反而是奇怪的。

不仅如此，低剂量的辐射还会增强细胞对高剂量辐射的抵抗能力，使经受过低剂量预辐射的细胞，在随后接收到高剂量辐射时癌症的发生率降低，也使生物的防御能力增强，可活得更健康，即将坏事变成了好事。

低剂量电离辐射对生物的有益作用可通过几种不同的机制实现。

第1 种机制是细胞直接修复受损的DNA。任何剂量的电离辐射都会造成DNA 的损伤，之所以辐射强度越低，同样剂量的电离辐射引起的癌症越少，是因为这些损伤能在一定程度上被修复。辐射强度越低，在单位时间中造成的DNA 损伤越少，2 次辐射之间的间隔延长，也会给细胞越多的修复DNA 的时间，二者都能使修复过程更有效。据估计，在通常情况下，一个晚上的睡眠时间就足以修复白天受到的DNA 损伤。

第2 种机制是降低活性氧对DNA 的伤害。细胞中98%以上的分子是水分子，电离辐射也主要与水分子发生作用，让水分子分解，生成各种有害产物，包括氢氧自由基（·HO）和由其生成的过氧化氢（H2O2）。过氧化氢能长距离扩散，进入细胞核，被DNA 结合的亚铁离子转化为氢氧自由基（芬顿反应，Fenton reaction）。氢氧自由基能攻击DNA，造成链的断裂，因而是电离辐射以间接方式造成DNA 损伤。低剂量的辐射能增强细胞中对抗这些活性氧的能力 （例如过氧化氢酶浓度的增加），不仅能减少DNA 受到的损伤，还能减少活性氧对细胞的其他损坏。在高自然本底辐射地区，人们细胞中抗活性氧的酶数量增加，就是细胞对电离辐射引起的活性氧增加的适应性反应。

第3 种机制是使癌变前期的细胞自己死亡（细胞的程序性死亡，apoptosis）。虽然任何辐射都可造成DNA 的损伤，但是这些损伤并不一定会导致癌细胞的发生，反而是因为低剂量辐射引起的癌前期细胞的“自杀”减少了癌细胞的发生。这可能是通过抗癌蛋白p53 实现的。

第4 种机制是增强身体的免疫系统。癌细胞在身体中每时每刻都在发生，之所以绝大多数癌细胞没有发展成为恶性肿瘤，是因为免疫系统消灭了它们。低剂量电离辐射能增强身体的免疫系统，增加T 细胞的敏感性，在癌细胞发展成为癌症之前就将它们消灭。

低剂量和高剂量的电离辐射在生物身上引起的不同反应，也可由基因表达状况的改变反映。在一项对小鼠脑细胞进行电离辐射的研究中，0.1 Sv的剂量引起191 个基因的表达状况的变化，但是这些基因表达的状况并不被2.0 Sv 的剂量所改变。2.0 Sv 的剂量引起另外213 个基因表达状况的变化，但是这些基因的表达状况不会被0.1 Sv 剂量的辐射改变。另外有299 个基因的表达状况可被0.1 Sv 或2.0 Sv 的剂量所改变。该结果说明，高剂量和低剂量的电离辐射会在生物细胞中改变不同基因的表达状况，导致不同的生理效果。

由于这些防御机制的存在，低剂量的电离辐射并不会造成癌症发生率的增加，反而会因为低剂量的电离辐射增强身体的修复能力而产生促进健康的效果。但所有这些防御机制的能力都是有限的，一旦辐射剂量和强度超过了细胞的承受能力，电离辐射就会造成积累性的DNA 损伤，造成癌症发生率的增加，符合LNT 理论的预期。

因此，在高辐射剂量（高于100～200 mGy）时，LNT 理论能很好地预期电离辐射的伤害性效果，但是在低剂量（低于100～200 mGy）时，由于身体防御和修复机制的存在，LNT 理论不再适用，辐射的伤害作用也有阈值，表现出辐射双相剂量效应。

现在人们对低剂量下身体的防御和修复机制还只有初步的了解，各种实验也多只研究电离辐射和少数指标的关系，缺乏全面的评估，因而可能漏掉一些低剂量辐射的有害作用。身体中的各种组织对电离辐射的敏感性不同，每个人的身体状况不同（例如免疫功能大幅下降者），阈值也会因人而异，所以很难给出一个适用于所有人的“安全剂量”。但是从上述的实验结果看，低于100 mGy的电离辐射在多数情况下是安全的，甚至是有益的，所以不必为环境中稍高的电离辐射剂量，包括医疗检查所受到的辐射，感到过分忧虑。

在目前，LNT 理论仍然占统治地位，包括许多国家的监管机构和联合国的有关组织，都根据LNT 理论认定低剂量电离辐射的伤害作用并广为宣传。因此，“任何剂量的电离辐射都有害，都应尽量避免” 的观念在许多人心中根深蒂固，而对“低剂量的电离辐射不仅无害，还可能有益”的观点一时还难以接受。但是了解一些毒物双相剂量效应的原理和支持这个理论的事实，对人们正确理解这个世界是有益的。

（待续）