联合用药栓塞硬化治疗静脉畸形的进展

徐梓安 陈辉 杨希 胡丽 顾豪 刘泓源 孙怡 林晓曦

【提要】 静脉畸形的主流治疗方法为血管内栓塞硬化治疗。单一硬化剂的应用受到作用机制或理化性质的限制，不同程度地存在作用较弱或风险较高的局限，难以单独满足表现多样的静脉畸形的治疗要求。因此，为了进一步增强疗效，降低风险，联合用药成为一直以来的研究热点。联合用药方案包括“硬化剂+硬化剂”和“硬化剂+非硬化剂”两种方式。两种硬化剂联合应用可实现优势互补，减量增效，降低风险；而非硬化剂与硬化剂的联用可改善硬化剂的物理性质，增强疗效。因此，在应用单一硬化剂没有取得突破性进展之时，联合用药有可能获得更佳的疗效-风险平衡，因此也是目前研究的主要方向之一。

静脉畸形(Venous malformation，VM)是静脉血管异常发育导致的结构畸形，表现为蓝紫色、柔软、可压缩的静脉团块。病理表现为膨胀扩张的薄壁静脉腔窦，内衬以正常的扁平血管内皮细胞。通常以单一静脉成分存在，也可与其他脉管成分同时出现，形成毛细血管-静脉畸形(Capillary venous malformation，CVM)或淋巴-静脉畸形(Lymphaticovenous malformation，LVM)等混合畸形[1]。静脉畸形可累及任何部位，但40%以上发生于头颈部，体积较大或部位特殊的静脉畸形常可导致明显的外观畸形和功能障碍，严重影响患者生活质量[2]。

目前，国际主流的治疗方法为血管内栓塞硬化治疗(Intravascular sclerotherapy)，不同硬化剂通过不同的机制对血管内皮细胞进行损伤，使血窦纤维化闭塞和萎缩。当前国内最常用的硬化剂是聚多卡醇、博来霉素(或平阳霉素)和无水乙醇三种，其中聚多卡醇通常与空气均匀混合，制备成泡沫使用，又称泡沫硬化剂[3-4]。

但是，上述硬化剂在疗效和安全性方面都有各自的优势与不足，单独应用难以满足部位、大小和血流动力学特点不同的静脉畸形的硬化治疗要求。因此，为了进一步增强疗效，降低风险，各种联合用药研究一直是静脉畸形领域的热点之一，包括“硬化剂+硬化剂”及“硬化剂+非硬化剂”两种方式。本文将就上述研究进展进行综述。

1 两种硬化剂的联用

单一硬化剂的应用通常存在疗效越佳，不良反应的风险可能越高的特点[5-6]。如无水乙醇硬化效果强烈、不易复发，但注射时疼痛剧烈，不良反应严重，如组织坏死、神经损伤等发生概率较高;而博来霉素硬化效果温和，易被血流稀释，但极少见严重不良反应。这些作用差异，与药物的作用机制和理化性质密切相关。因此，联合用药的主要目的，是尽可能减少高风险硬化剂的用量，并产生药物协同作用以增强疗效。

1.1 无水乙醇+平阳霉素/博来霉素

无水乙醇+平阳霉素/博来霉素属于两种液体硬化剂的联用，在单次治疗中先使用无水乙醇栓塞引流静脉，再使用平阳霉素/博来霉素栓塞硬化病灶。这两者的联用能延长平阳霉素/博来霉素在血窦的作用时间，并减少无水乙醇的用量，获得良好的效果，降低了与无水乙醇相关不良反应的发生率。Jin等[7]于2008年报道了使用无水乙醇和平阳霉素联合治疗201例静脉畸形患者，平均治疗3次(1～8次)，随访1年以上，总有效率为97.5%，且未观察到严重并发症。Liu等[8]使用无水乙醇和平阳霉素联合硬化治疗23例颌面部静脉畸形，先注射无水乙醇(0.5～2.5 mL)，后以1 mL/min速度将平阳霉素、地塞米松与盐水混合液通过动态泵给药，平均治疗2.5次(1～4次)，治疗间隔2～4周，随访20.3个月(6～37个月)后，总体缓解率达100%，9例(39.1%)效果极好，术后均出现轻度肿胀和疼痛，但均在5 d内控制，且未出现皮肤坏死或神经损伤等不良反应。杨明等[9]则联合无水乙醇和平阳霉素多点注射治疗31例体表静脉畸形，在X线透视引导下多点注入无水乙醇和平阳霉素混合液，治疗1次，随访6～12个月后，总有效率为93.5%，部分患者术后出现发热、胃肠道反应，对症处理后均恢复。

1.2 无水乙醇+聚多卡醇(聚桂醇)

无水乙醇为液体硬化剂，而聚多卡醇为泡沫硬化剂，两者联用的效果也十分良好。2018年，李嘉朋等[10]首次报道使用无水乙醇联合聚多卡醇泡沫治疗37例头颈部高回流型静脉畸形，先使用无水乙醇(单次最高剂量0.2 mL/kg)硬化治疗1次以上，复查提示病灶血流明显减弱后改用聚多卡醇泡沫(单次最高剂量8 mL)硬化治疗，平均治疗3.2次，间隔3～4周，随访14.3个月(12～24个月)后，联合治疗组有效率达91.9%(34/37)，不良反应包括肿胀、黏膜溃疡、瘢痕、不完全面神经麻痹。丁语等[11]使用无水乙醇联合聚多卡醇泡沫治疗儿童四肢静脉畸形，其中对于Puig Ⅱ、Ⅲ型患儿先给予无水乙醇(单次最高剂量0.5 mL/kg)，10 min后复查造影若仍残留病灶补充注射3%聚多卡醇泡沫(单次最高剂量10 mL)，随访6～14个月后，有效率达100%，疼痛评分从术前的10.25±2.44降至4.51±2.32，症状改善明显。

1.3 聚多卡醇+博来霉素/平阳霉素

聚多卡醇为泡沫硬化剂，而博来霉素与平阳霉素一般为液体剂型。平阳霉素为博来霉素中的单一组分A5，两者皆为抗肿瘤药物，用于肿瘤化疗时可有严重的不良反应，包括肺毒性(引起肺部组织学改变进而产生肺纤维化、鞭毛红斑、雷诺综合征等)，因而博来霉素有终身剂量限制(少于400 mg或5 mg/kg)；另外，液体博来霉素的流动性高，易被血液稀释，使得其硬化效率降低[12-13]。这两点使得博来霉素在大范围静脉畸形中的应用受到限制。先前有研究将博来霉素泡沫化后用于硬化治疗，疗效良好[14-16]，因而博来霉素/平阳霉素在泡沫硬化剂中应用具有更好的前景。根据治疗时的剂型不同，可分为以下两种联用方式。

1.3.1聚多卡醇+液体平阳霉素

每次治疗时分别使用液体平阳霉素、聚多卡醇泡沫进行硬化治疗。该组合在血管瘤治疗中应用较多，多项研究表明两者联用比单用平阳霉素疗效更好[17-21]。刘莉等[22]使用聚多卡醇泡沫与平阳霉素联合治疗120例静脉畸形，平均治疗4.0次(1～6次)后，联合组的疗程更短(4.0～5.7次)，但疗效与单用博来霉素组无显著差异。

1.3.2博来霉素聚多卡醇泡沫

2020年，Sun等[23]将液体博来霉素添加入聚多卡醇中混合成博来霉素聚多卡醇泡沫(Bleomycin polidocanol foam，BPF)，研究两者以不同比例组合后的稳定性。实验结果表明，3%聚多卡醇中溶解0.1%博来霉素混合制成的BPF半衰期最长达(246±1.6)s，且气泡直径和气泡壁厚(69.9 μm和5.80 μm)最小，BPF的稳定性良好。而杨希等[24]使用BPF硬化治疗55例静脉畸形，平均治疗2次(1～6次)，随访14个月(6～25个月)后，总反应率达94.6%，98%患者MRI复查示病灶面积平均缩小84.6%，未发生严重并发症。由此可见，BPF的稳定性良好，能达到“载药泡沫”的效应，因为是将博来霉素直接溶于聚多卡醇液体，BPF稳定、均匀分布，不同于以往的先后注射，BPF可能是一种很有前途的治疗方案，但在药物代谢、理化性质变化和临床对照研究等方面尚需更深入的研究。

1.4 十四烷基硫酸钠(STS)+博来霉素

3%STS为常用泡沫硬化剂，广泛的临床应用已证实其疗效。Bourgouin等[25]使用STS与博来霉素联合治疗33例口咽部低流量血管畸形。其中，对于单纯静脉畸形使用STS处理，对于静脉淋巴管畸形，用STS处理静脉组分，用液体博来霉素处理淋巴组分；平均治疗2.8次，随访6～12个月，静脉畸形平均直径从治疗前(3.67±1.74)cm降至治疗后的(2.53±1.50)cm，平均减小31.4%；并发症包括肺炎、肿胀、急性冠脉综合征、气管切开。表明两者联用虽有疗效，但并发症较为严重。

1.5 三种药物联用

除上述两种药物联用以外，还有三种药物的联合应用。但过多药物的联用可能使疗效的评价更为困难。2017年，张文显等[26]使用无水乙醇、液体平阳霉素及聚多卡醇泡沫联合，辅以弹力绷带治疗188例静脉畸形；每次治疗时先注射无水乙醇，形成微小栓子栓塞灶内小血管后，再行局部泡沫硬化及平阳霉素注射，延长药物的作用时间并提高治疗效率。经过2～5次治疗后，总反应率98.9%， MRI提示病灶范围缩小50%以上者占89.2%(166/186)，总体疗效良好；并发症包括术后肿胀、疼痛、局部破溃和水疱，均缓解或愈合。陈伟良等[27]使用生物胶、OK-432和平阳霉素联合治疗26例面颈部巨大静脉畸形，每次治疗是以一定比例混合三者，平均治疗1次，随访8.4个月(6～12个月)，总反应率100%，73%患者病灶缩小>90%，无严重并发症。

2 非硬化剂与硬化剂的联用

对于效用较温和的硬化剂，如聚多卡醇泡沫或博来霉素，需要尽可能延长其在病灶内的滞留时间，以增强疗效。如延长聚多卡醇泡沫的半衰期，增强稳定性，使之更长时间接触血管壁。而对于效用强烈的硬化剂，如无水乙醇，则更希望能降低其流动性，减小对周围及远位组织的损伤风险；或者减少甚至消除疼痛，利于精准操作。因此，通过联用某些非硬化剂，可以在一定程度上改善上述硬化剂的理化性质，达到增效、降风险的目的。

2.1 聚多卡醇+透明质酸

聚多卡醇泡沫的稳定性与疗效密切相关，因此延长其半衰期的研究一直在进行。Chen等[28]研究聚多卡醇泡沫中添加透明质酸(HA)后的稳定性，发现添加0.05 mL和0.1 mL的1% HA入1%聚多卡醇后，泡沫半衰期增加至(310.6±7.53)s和(390.4±13.06)s，显著长于1%聚多卡醇的(142.8±4.32)s，表明添加少量的HA可显著提高聚多卡醇泡沫的稳定性。在确认这点后，Chen[29]使用0.1 mL的1% HA与1%聚多卡醇泡沫组合，治疗70例头颈部静脉畸形，平均治疗2.5次，泡沫体积15 mL(2～50 mL)，总反应率100%，其中21例(30%)疗效显著，49例(70%)疗效良好；并发症包括肿胀和黏膜溃疡，均治愈。

2.2 博来霉素+人血清白蛋白

泡沫博来霉素是治疗静脉畸形的有效硬化方法，但其制备方法相当复杂，并且泡沫的体积和稳定性受到限制。Zhang等[30]尝试改进博来霉素泡沫的制备方法，将博来霉素粉末溶于不同比例的人血清白蛋白(HSA)和生理盐水(SS)中，与空气混合产生泡沫；发现HSA∶SS为2∶0时泡沫半衰期(7.5 min)最长。Zhang等[31]随后将6 IU博来霉素、1.95 mL人血清白蛋白、0.05 mL的1%HA和6 mL空气混合制成泡沫，用于硬化治疗28例头颈部静脉畸形，平均治疗3.0次(1～6次)，泡沫用量7.8 mL(2～16 mL)，随访6个月，总反应率达100%，术后MRI评估静脉畸形体积减少60%以上者达60.7%；但85次治疗中69次注射后立即发生肿胀，持续3～14 d不等，其他并发症包括术后疼痛、黏膜溃疡、发热和色素沉着。将博来霉素加入人血清白蛋白制备泡沫可用于硬化治疗静脉畸形，但术后易出现肿胀，且总体治疗样本少，该结论有待进一步的大样本实验加以验证。

2.3 无水乙醇+纤维素衍生物

无水乙醇即凝胶乙醇。凝胶可以限制无水乙醇向周围组织扩渗，使得在保持功效的同时减少乙醇的使用量，减少并发症和不良反应发生。Ierardi等[32]使用了凝胶乙醇作为硬化剂治疗7例低流量血管畸形(包含4例静脉畸形与3例淋巴管畸形)，平均用量4.4 mL，治疗1.2次(1～3次)，随访17个月(12～19个月)后，未有患者复发，5例(83%)疼痛完全缓解，所有患者(100%)功能得到改善，美学评分提高，且术中术后均未有严重并发症和全身不良反应。Teusch等[33]同样使用凝胶乙醇治疗31例静脉畸形，平均用量4.2 mL，治疗1.9次(1～2次)，随访3.4个月(1.8～10.2个月)，MRI示28例改善，但2例(7%)静脉畸形体积增大，1例(3%)体积未改变；并发症包括皮肤溃疡、水疱，后均缓解。凝胶乙醇可用于治疗静脉畸形，但其疗效不稳定，甚至11%的患者出现治疗后恶化，该方法应用于临床前还需进一步研究。

2.4 无水乙醇+非离子表面活性剂

无水乙醇+非离子表面活性剂是乙醇的另一种应用形式。液体无水乙醇的治疗效果好，但并发症较多；乙醇的泡沫化较难，50%以上的乙醇溶液无法形成泡沫。刘少华等[34]于2019年发明了一种乙醇泡沫硬化剂的制备方法，其组成为无水乙醇32%～42%、吐温80 0.5%～2%、蛋黄卵磷脂0～25%、透明质酸0～2%，剩余为水；以该组合用Tessari法制备得到乙醇泡沫，质地稳定且半衰期较长；用其治疗23例静脉畸形，治疗1～3次，每次使用2～10 mL，疗效良好。表明泡沫乙醇可用于治疗静脉畸形，但其临床实践时间很短，还有待于进一步观察。

3 展望

联合用药栓塞硬化静脉畸形能发挥很好的药物疗效，并减少并发症的发生。液体硬化剂的疗效好但并发症发生率高；泡沫硬化剂更为安全但有效性相对低。液体与泡沫硬化剂联用时，液体硬化剂的用量减少，从而使得并发症发生率降低。硬化剂与非硬化剂联用时，对于泡沫硬化剂，可延长半衰期并增强稳定性，增强其疗效；对于液体硬化剂而言，可降低流动性并减少周围组织损伤风险，增加其安全性。因而，在发现并确认一种新的疗效、安全性俱佳的硬化剂前，多种硬化剂的联合应用仍将是静脉畸形治疗的主要研究方向之一。