颞骨鳞状细胞癌临床诊疗的研究现状*

李梅 综述，刘世喜 审校

610041 成都, 四川大学华西医院 耳鼻咽喉头颈外科

颞骨恶性肿瘤非常少见，其发病率仅占头颈部恶性肿瘤的0.2%[1]，据估计年发病率约为1～6例/百万人口[2-3]，而我国缺少流行病学数据报道[4]。按照病理分型，颞骨恶性肿瘤主要包括颞骨鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the temporal bone，TBSCC)，基底细胞癌，腺样囊性癌，其中60%～90%为TBSCC[3,5-6]，其他病理类型还有黑色素瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤等。由于TBSCC的低发病率，关于TBSCC的文献多以个例报道为主，缺乏对其系统性的研究和报道，本文对TBSCC的流行病学特点、临床表现、临床诊断、治疗手段、预后等方面进行总结，以期提高临床医护人员对TBSCC的认识，促进TBSCC诊疗水平的发展。

1 TBSCC流行病学特点

TBSCC最常见的原发部位为外耳道、中耳及乳突，其次为颞外部位，包括耳周皮肤、耳廓皮肤、腮腺等。TBSCC的好发年龄为60～69岁，男女比例约为6∶4[7-8]，但青少年患者比例也不小，约占10%[3]。TBSCC的致病因素尚未明确。中耳炎、胆脂瘤、耳道慢性炎症也被认为与TBSCC有关[9-10]。Masterson等[11]发现43%的原发性TBSCC曾罹患慢性化脓性中耳炎。耳部炎症的反复刺激引起皮肤鳞状上皮化生，诱发TBSCC发生。而头颈部恶性肿瘤放射治疗与TBSCC的发生密切相关[12]，Lo等[13]发现鼻咽癌患者放疗后TBSCC的发生率为0.13%，明显高于普通人群发病率。不良的耳道清洁习惯也可能导致TBSCC[14-15]。紫外线暴露也是TBSCCD的危险因素[3]。

2 TBSCC临床表现与诊断

TBSCC的早期临床症状不典型，主要症状表现为耳部漏液，其次为耳部疼痛，也常伴随耳部流脓、听力下降、面部瘫痪、口角歪斜、头痛等症状[6,10,16-17]。外耳道鳞状细胞癌常表现为外耳道肿物[16]。值得注意的是，由于TBSCC的早期症状不典型，与外耳道炎症、中耳炎、胆脂瘤、耳部神经痛的症状相似，极易被误诊或漏诊[18-19]，大多数患者确诊时肿瘤已侵犯邻近组织，此时手术常难以找到安全切缘[20]，彻底清除癌灶困难，预后也较差。临床上若患者外耳道炎性反应持续发作，经抗炎治疗后无法缓解，应警惕恶性肿瘤的存在[18-21]。

除临床表现外，TBSCC的临床诊断还主要依靠影像学检查及组织病理学诊断。影像学检查及组织病理学诊断结果有助于肿瘤分期及治疗方案的选择。病理诊断是TBSCC确诊的直接有效的方法，对于可以看到局限性肿块的外耳道肿瘤，取材方便，对于包块不明显者，可在CT和MRI的引导下定位肿瘤位置进行取材。TBSCC组织病理学特点呈现典型的鳞状细胞癌特征：癌巢呈浸润性生长，癌巢内可见多形条索状细胞、多角形细胞，易见嗜酸性细胞和细胞间桥。

影像学检查是TBSCC诊断的重要辅助手段，有助于肿瘤分期，明确肿瘤侵犯范围[10, 22]。颞骨高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)具有可靠地密度对比分辨率，可清晰显示颞骨细微解剖结构，准确检测肿瘤侵犯周围骨性结构(鼓室、岩骨、乳突、颞颌关节等)的范围[23]，但HRCT无法明显将恶性肿瘤与一些良性肿瘤如胆脂瘤、肉芽组织区别开来[24]。颞骨对比增强MRI有较好的软组织分辨率，可更好地显示肿瘤内部信号特点和肿瘤累及周围软组织、面神经、脑实质的程度[10, 24]。另外，郑梅竹等[25]发现动态增强MRI定量参数—Ktrans和Kep值在鉴别颞骨良恶性肿瘤中具有较好的鉴别诊断效能。对于评估肿瘤淋巴结及远处转移的部位，可采用正电子发射计算机断层扫描检查。

3 TBSCC分期

目前关于TBSCC尚无明确的肿瘤分期标准，临床上常采用的是Pittsburgh分期标准(Pittsburgh staging system，PSS)和美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)头颈部恶性肿瘤分期标准(第8版)。AJCC分期标准适用于大多数头颈部恶性肿瘤，但缺少专门针对原发颞骨恶性肿瘤的分期标准。而关于颞骨恶性肿瘤的PSS最早由Arriaga等[26]在1990年根据32名原发性外耳道鳞状细胞癌患者的特征制定而成，Moody等[27]发现TBSCC患者出现面瘫往往提示预后不良，因此在2000年对PSS进行改进，将出现面瘫加入T4期标准中。而AJCC头颈部恶性肿瘤TNM分期标准考虑了侵袭程度、周围神经受累情况及淋巴结转移[28]。Morita等[28]分别使用改良版PSS分期标准和AJCC头颈部恶性肿瘤分期标准对60例外耳道癌患者进行分期，比较两种分期标准下患者的生存结局，发现PSS预后准确性高于AJCC分期标准，AJCC分期标准无法区分T2期与T3、T4期。其他研究结果也显示改良版的PSS与患者预后有较好的关联性[29-31]。

4 TBSCC治疗方法

4.1 手术治疗

TBSCC具有很强的侵袭性，由于颞骨及周围组织解剖结构的复杂性，肿瘤极易发生侵袭和远处转移[22, 32]，主要包括：向上破坏鼓室侵袭颅中窝；向前侵袭外耳道邻近组织，如颞下颌关节、腮腺、颈部软组织；向下侵袭下鼓室和颈椎下孔；向后侵袭乳突气房、乙状窦等；向内侵袭咽鼓管甚至颈动脉。正是由于TBSCC具有较强的侵袭性，对于耳科和头颈外科医生，手术完全切除肿瘤的难度相当大。手术切除是TBSCC治疗的主要手段，手术方式主要包括颞骨外侧切除术(lateral temporal bone resection，LTBR)、颞骨次全切除术(subtotal temporal resection，STBR)、颞骨全切除术(total temporal bone resection，TTBR)，目前手术的目的主要是最大程度地切除肿瘤，获得手术安全切缘，提高患者生存率，减少复发概率。采用何种手术方式取决于肿瘤分期和肿瘤侵袭程度。有学者提出LTBR适用于T1、T2期患者，STBR适用于T3、T4期患者[33]。LTBR是最常用的耳部肿瘤外科手术方式，切除范围包括整个耳道，包括外耳道、鼓骨、鼓膜、锤骨、砧骨，保留内耳，内侧限于面神经外侧[34]。因此，LTBR仅适用于肿瘤限于外耳道，未侵袭中耳或乳突的恶性肿瘤。由于LTBR对患者声音传导系统的损害，可导致传导性耳聋。Ghavami等[35]对LTBR进行改进，在传统LTBR的基础上，保留鼓膜和小骨，使用中厚植皮术重建外耳道，尽可能保留TBSCC患者的声音传导功能。当肿瘤侵袭中耳或乳突时，LTBR无法完全切除病变部位，STBR是在LTBR的基础上扩大切除范围，切除内耳，保留岩尖部，因此STBR不仅会损伤听力，也会损伤面神经功能[29]，但STBR可提高患者的生存率。而当恶性肿瘤向骨迷路扩散时，则应考虑TTBR，TTBR是在STBR的基础上，切除岩尖部和内耳道[36]，由于TTBR的手术风险高，且术后预后差，目前已很少采用该手术方式[37]。另外，由于腮腺与外耳道前下壁邻近，外耳道恶性肿瘤常累及腮腺，因此常规进行LTBR或STBR的同时需进行腮腺浅表切除术，以尽可能切除肿瘤组织，提高患者生存率[38]。另外，需根据患者的实际病情选择是否实施颈廓清扫术、是否切除颞颌关节、是否保留面神经等[39]。另外还有一种手术方式—局部袖套状切除术(sleeve resection，SR)，也被称为局部管道切除术(local canal resection，LCR)，该手术方式切除骨性耳道皮肤，用中厚植皮术重塑外耳道，SR的优点是可尽可能保留听力，降低周围血管神经的损伤，但其缺点也很明显，SR的术后复发率较高，60%的T1期TBSCC患者在行SR术后出现局部复发[40]。Zhang等[38]回顾性分析46例早期外耳道恶性肿瘤患者的术后预后，其中26例接受LCR患者中12例出现复发，而17例接受LTBR联合腮腺浅表切除术的患者未出现复发。

4.2 放疗和化疗

放射治疗是有效的恶性肿瘤术后辅助治疗手段。对于早期T1或T2期患者来说，病变部位较为局限，采用积极的手术方式如LTBR或STBR联合腮腺浅表切除术，可获得较好的手术安全切缘，预后也较好，通常不建议进行术后放疗。但由于T2期标准中有骨侵犯的指标，因此对于T2患者术后是否需进行放疗尚存在争议[41]。而对于T3、T4期患者，由于病变范围较大，常规建议进行术后放疗，术后放疗的指征包括淋巴结转移、周围神经浸润、手术切缘阳性、肿瘤复发、骨侵袭等[11,42-43]。

近年来化疗在TBSCC治疗中应用越来越广泛，常规化疗方案为TPF方案，即5-氟尿嘧啶+多西他赛+顺铂联合方案[44]，也有研究发现贝伐单抗联合培美曲塞对TBSCC有较好的治疗效果[45]。Shiga等[44]采用同步放化疗方案治疗23名晚期患者，5年疾病特异性生存率为84.9%。Takenaka等[46]发现对晚期TBSCC患者术前进行放疗+化疗(chemoradiation therapy，CRT)可有效提高患者的生存率，而术后CRT并未改善患者的生存率。也有越来越多的研究发现对于T3或T4晚期TBSCC患者来说，单纯放化疗的治疗效果甚至可媲美手术联合放疗的效果[44, 47]，而对于患者来说，单纯放化疗可使患者免受手术风险和痛苦。Wang等[48]发现头颈部恶性肿瘤患者采用化疗同步辅助放疗的远期转移率低于单纯放疗，但患者的生存率并未显著提高。另外，免疫治疗作为一种新兴治疗手段，在头颈部皮肤鳞状细胞癌的使用也越来越广泛[49]。

总体来说，TBSCC的治疗方法应根据肿瘤分期以及肿瘤侵犯范围选择相应的手术方式，根据患者的实际病情选择是否需要采取放疗或者化疗手段，以达到切除肿瘤，延长患者生存时间的目的。

4.3 术后重建

手术切除可有效延长患者的生存时间，但在考虑肿瘤完全切除的同时，也应注意满足患者美观的需要，提高患者的生活质量。颞骨切除术往往会形成较大的组织缺损，不可避免地破坏患者的部分器官功能，导致患者出现听力下降、面瘫等，因此术后重建十分有必要。Ghavami等[35]对LTBR进行改良，保留鼓膜和听骨链，采用中厚植皮术重建外耳道，术后患者听力平均损失为9dB，明显低于常规LTBR。而皮瓣移植可满足患者的美观需要，Thompson等[50]提出LTBR患者可使用桡前臂皮瓣、胸大肌皮瓣、背阔肌皮瓣进行术后组织修复，而对于术后缺损严重的患者，如行STBR或TTBR，可使用游离皮瓣修复，大腿前外侧游离皮瓣是很好的选择。而对面神经受损的患者，可采用神经移植术，尽可能恢复面部神经功能。

5 预后及影响因素

总的来说，早期(T1、T2)TBSCC患者的生存率要高于晚期患者(T3、T4)，但是由于TBSCC的早期症状不典型，大多患者确诊时已处于中晚期，肿瘤侵袭范围较大，治疗困难，预后较差[51]。Moody等[27]研究结果显示T1～T4期TBSCC患者的2年总生存率分别为100%、80%、50%、7%。Chi等[37]对72名TBSCC患者的生存情况进行分析发现T1～T4期患者的5年总生存率分别为100%、67%、21%、14%，T3与T4期的5年生存率差异无统计学意义。关于TBSCC预后的影响因素研究也有很多，Gidley等[52]发现原发外耳道SCC患者的总体生存率和无疾病生存率(disease free survival，DFS)明显高于颞骨邻近组织浸润性恶性肿瘤患者。Sinha等[20]发现淋巴结转移影响患者的无疾病生存率。Masterson等[11]对60例TBSCC的生存情况分析分析，5年疾病特异性生存率为44%(CI：37%～51%)，多因素分析结果显示淋巴结转移、组织学分级低分化、颈动脉累及是患者不良预后的影响因素。Omura等[53]发现肿瘤T4分期、硬脑膜浸润、颞下颌关节累及、手术切缘阳性是不良预后指征。Bacciu等[54]发现早期TBSCC患者的5年DFS和5年无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)为100%，而晚期患者的5年DFS和RFS分别为65.1%和59.6%，同时，面神经麻痹、手术切缘阳性、颞骨骨性结构累及可影响患者的预后。

TBSCC术后较易复发。Sinha等[20]发现34%的患者术后出现局部复发。术后应对患者进行定期随访[55]，肿瘤切除不完全是造成TBSCC复发的重要原因，首次手术强调手术切缘阴性，术后复发二次手术不仅难度增加，预后也更差。而年龄也与TBSCC复发有一定关系，诊断年龄越大，患者术后复发的风险越大[3]。除对患者进行定期随访外，一些生物标志物也被发现与TBSCC的术后复发有密切关系。Marioni等[56]TBSCC未复发患者的细胞质中Maspin表达量高于TBSCC复发患者，而胞质maspin表达水平可能是TBSCC复发的预后指标。而内皮糖蛋白(CD-105)的高表达也被发现与TBSCC术后复发密切相关[57]。Morita等[58]发现TBSCC组织样本中p53和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表达与肿瘤分期有关，且EGFR阳性也与不良预后显著相关。

6 总 结

尽管TBSCC是颞骨恶性肿瘤的主要病理类型，但总体发病率低，临床上少见，缺少大样本的分析研究和随访结果，病因尚不明确，临床上缺乏规范的诊断和治疗指南，治疗方案研究多为缺乏随机对照的病例分析，疗效及预后难以比较。由于TBSCC具有较强的侵袭性，临床症状不典型，极易误诊、漏诊、延误治疗，因此临床工作者应提高警惕，早期诊断对患者预后有着重要影响。影像学检查和组织病理学诊断结果是治疗方案的主要依据，手术治疗是TBSCC的主要治疗手段，对于晚期患者进行术后放疗有助于提高患者生存率，化疗的应用越来越广泛，但疗效尚不明确。随着新兴科技手段的发展，期望TBSCC的诊疗水平能够提高，诊疗方案能够更加规范有效，提高患者的生存率和生存质量。