结膜吸吮线虫病的眼科研究新进展

赵中芳(综述)，杜改萍(审校)

(中国解放军海军第九七一医院眼科，山东 青岛 266000)

结膜吸吮线虫，在全世界范围内分布，是引起人类眼部吸吮线虫病的主要病原体。虽然一些欧洲国家也有散发的人类结膜吸吮线虫病例的报道，但是该疾病的人类感染主要集中在中国、日本、韩国和印度。中国可能是世界上人感染病例最多的国家，截至2016年有文献记录和报道资料的我国人感染结膜吸吮线虫病例已达600余例[1]。本病多发生在卫生条件差的贫困地区，尽管人类的生活环境、卫生状况有较大改善，但随着家养宠物数量的增多，居民户外活动增加，此寄生虫病的发生率逐年上升。本病通常是以眼部症状为首诊被发现，大多数临床医生特别是眼科医生对其认知薄弱，导致临床诊疗过程中出现漏诊和误诊。目前针对寄生虫方面的研究相对较少，现通过结膜吸吮线虫的形态及生活史、流行病学及遗传多态性、眼科临床表现、诊断、治疗以及预防等方面进行综述，以期加深眼科医生对结膜吸吮线虫的认识，为疾病防治提供参考。

1 结膜吸吮线虫的形态及生活史

结膜吸吮线虫肉眼观虫体细长呈长线状，白色半透明，活动灵活，蛇形卷曲运动，长1～2 cm，圆柱状不分节。鉴定主要基于口腔和生殖器官的特征。雌雄异体，卵胎生，整个生活史需要节肢动物作为中间宿主及终宿主才能完成。在亚洲和欧洲，中间宿主分别是雄性冈田绕眼果蝇和变色伏绕眼果蝇。在实验室条件下，雄性和雌性果蝇均可作为结膜吸吮线虫的中间宿主，但在自然条件下，只观察到雄性果蝇将感染期幼虫传染给终宿主，有学者将这种现象解释为雄性果蝇需要摄取更多的蛋白质用于促性腺激素的分泌。

在适宜的温度下(20～25 ℃)，中间宿主摄取第一阶段的虫卵或初级幼虫，同时以最终宿主(野生食肉动物、狗、猫、狐狸、狼、獾、山毛榉、野兔[2]等和人类)的泪液分泌物作为食物。幼虫在果蝇体内需要大约3周的时间发育为第二阶段感染性幼虫，并在叮咬动物和人类的眼睛结膜时将其释放，在终宿主眼部完成大约35 d的第三阶段发育[3-4]。

2 结膜吸吮线虫病的流行病学及遗传多态性

长期以来结膜吸吮线虫被称为东方眼虫或华裔线虫。目前已知其有3种不同的类型：结膜吸吮线虫(主要分布在亚洲和欧洲)、加利福尼亚吸吮线虫(主要分布在美国西部)和大口吸吮线虫(主要分布在美国)。其中大多数病例是由结膜吸吮线虫引起，主要分布在东亚和东南亚(即中国、韩国、日本、印度尼西亚、泰国和印度)及欧洲国家，其它亚洲国家(韩国、日本等)也有少量病例报道，欧洲国家近5年发现的病例也在逐年增加。加利福尼亚吸吮线虫和大口吸吮线虫主要在北美国家流行，相关的报道少。

截至2013年我国报道的所有人感染结膜吸吮线虫病例中，73%的病例分布在中部地区(黄河和长江流域)，这些地区的环境温度适合中间宿主生存，感染病例有当地或家养犬史。在对我国179例人感染病例的流行病学调查中发现，87%的病例来自贫困的农村，64%为6岁以下儿童，88%单眼发病。绝大多数病例虫体寄生在结膜囊内，4例寄生在眼前房，1例寄生在玻璃体和视网膜处。而韩国和日本多发生在经济发达地区，韩国30岁以下发病率为48%，31～60岁为41%，95%结膜吸吮线虫出现在结膜囊内。欧洲报道的病例时间比较晚，1988年首次发现犬感染病例，截至2018年共有7例人感染病例报道，但以野生动物及家养动物的结膜吸吮线虫感染为主[5-6]，相对于亚洲，欧洲地区的人感染病例要少很多。北美洲的病例主要集中在美国，至目前报道十余例。

虽然目前世界上吸吮线虫属中有超过10种线虫可能引起动物和人类感染，但在中国只有结膜吸吮线虫感染人类病例有临床症状，目前尚不清楚中国是否还存在它人类感染物种或是结膜吸吮线虫的其它基因型。

一般而言，寄生虫的种群结构与来自不同地理区域和/或宿主的种群之间的遗传分化和变异性相关。欧洲和亚洲人群之间存在相对较大的遗传分化，但亚洲国家的遗传变异很小。来自不同宿主(狗、狐狸、猫和人)的结膜吸吮线虫遗传分化不明显，表明该线虫的遗传多态性和终宿主物种之间缺乏相关性。在亚洲分离株中存在丰富的遗传多态性，特别是中国。这种遗传多态性可能与结膜吸吮线虫种群与中间宿主紧密连锁有关。变色伏绕眼果蝇是欧洲结膜吸吮线虫的中间宿主，而中国的结膜吸吮线虫则由冈田绕眼果蝇传播。虽然目前尚不清楚亚洲国家是否存在其它载体物种，但考虑到韩国、日本和中国的结膜吸吮线虫的高遗传多态性，很可能在这些地区存在一些新的物种或果蝇的基因型。在全世界范围内对不同地区结膜吸吮线虫的样本进行遗传多态性的鉴定，细胞色素C氧化酶亚基1基因共鉴定出21种单倍型，其中单倍型1仅在欧洲国家分布，其他20种单倍型在东亚国家(日、中、韩)分布[7-8]。有研究表明在细胞色素C氧化酶亚基1中发现有6个核苷酸位置在欧洲和亚洲的个体中不变(相对于美洲国家)，但在欧洲和亚洲之间不同。其中5个核苷酸位置在欧洲和亚洲国家的差异大于中、韩、日国家之间差异。在亚洲国家，中国和韩国之间的遗传差异最小，而韩国和日本之间的遗传差异最大。仅在人类结膜吸吮线虫分离株中，中国样本的遗传差异小于中国和日本之间的差异。这种现象可能归因于地域对物种间基因流动的影响[9]，也可能归因于地理起源，这些还需要在未来进一步证明。因此，应该开展进一步的研究，以探索未来结膜吸吮线虫的生物学、种群遗传学、生态学和流行病学等方面[10]。

3 结膜吸吮线虫病的眼科临床表现、诊断及治疗

结膜吸吮线虫虫体主要寄生在上下睑结膜穹窿部，在人眼部寄生产生一系列的临床症状，主要是由于结膜吸吮线虫锯齿状角质层引起的结膜和角膜上皮的机械性损伤，虫体的数量、产生的分泌物、排泄物刺激产生免疫反应。主诉为异物感、流泪、痒、眼前黑影移动、视力下降等症状，体征表现为急性结膜炎症反应，如分泌物增多、结膜充血水肿、角膜上皮粗糙、水肿甚至角膜溃疡。少见的临床表现可出现泪道阻塞、上睑下垂、眶周包块。Koka等[11]报道在74岁的男性患者眼睑眶下缘发现1处坚硬的移动性包块，手术切开包块后发现4条活体结膜吸吮线虫。Das等[12]发现42岁的女性患者在泪囊区域发现包裹活体结膜吸吮线虫的肿块长达8个月之久。一旦线虫突破眼球屏障保护进入眼内，可出现虹膜睫状体炎、弥漫性视神经视网膜炎、继发青光眼等，对视觉系统造成的损伤将是不可逆的。多份病例报道显示在不明原因的感染性眼内炎常规抗感染治疗效果差，行玻璃体视网膜手术中发现前房、玻璃体、视网膜下存在活的结膜吸吮线虫蠕动，这说明结膜吸吮线虫除了在有氧的环境下可以生存，在无氧的条件下也可存活，目前还没有对于结膜吸吮线虫的呼吸系统的作用机制的详细阐述，还需要进一步研究。

在临床发现有不明原因的异物感、流泪、角膜损伤甚至葡萄膜炎的患者，常规应该询问动物接触史、是否有被蝇叮咬史，眼部检查力求详细，翻转眼睑结膜，暴露上下眼睑穹窿部，利用眼科显微镜观察有无寄生虫聚集。如果发现结膜吸吮线虫感染还要进一步明确前房、玻璃体、视网膜、泪道、眼眶组织等处是否有虫体残留。对于有不明原因、常规治疗效果不好的葡萄膜炎反复发作的患者，也要考虑结膜吸吮线虫感染的可能。

本病很少发生慢性结膜炎的表现，如典型的“铺路石样”滤泡的结膜改变，也不会有明显的环境和季节变化的特征，可与过敏性结膜炎相鉴别。因幼儿常常被家长描述为“经常揉眼睛”、“眼睛红”等症状就诊，患儿表述能力差，常被医生忽略，误诊为普通结膜炎，因此还是建议条件允许的情况下给予裂隙灯检查明确病因再治疗。

结膜吸吮线虫的诊断最经济实用的方法主要是接触史及形态学特征的检查。对青少年与成人患者检查结膜囊穹窿部，仔细观察结膜囊内有无活动卷曲的乳白色半透明虫体，用眼科镊尽量一次取净虫体，显微镜下观察线虫形态作出诊断。对于难以配合检查的幼童，由于紧张致眼睑紧闭而难以完全暴露眼睑的，可采用l%地卡因或2%可卡因药液滴入眼内3～5滴，虫体受药液作用5 min可随药液及泪液的溢出而外露(此方法不易一次性取净线虫)，取出虫体显微镜下检查即可确诊。当寄生虫从形态学上难以区分时可以进行基因检测。

人体感染结膜吸吮线虫病，机械去除寄生虫仍然是治疗唯一确切的方法。通常在表面麻醉后将0.5%聚维酮碘滴入结膜囊内3 min镊子夹取线虫，并用乳酸林格液大量冲洗，之后给予局部抗感染治疗。这种方法对于除去成熟或者未成熟的线虫都有效。因为线虫不易一次取净，故建议定期随诊观察，以便彻底清除干净。该病一般预后良好，取出虫体或切除肉芽肿后经对症治疗即可痊愈，大部分患者半年至5年随访未见复发。目前有报道的年龄最小的病例是一例5个月患儿，左眼发现了11条结膜吸吮线虫，全部去除虫体后症状消失，随访6个月未见复发[13]。

猫和狗感染结膜吸吮线虫后使用米尔贝霉素肟和阿福拉纳联合治疗有效[14-16]；米尔倍霉素肟和吡喹酮联合治疗2周，每周给药1次可有效消灭结膜吸吮线虫。米尔贝霉素肟是大环内酯类抗寄生虫药，作用机制是作用于寄生虫的神经元突触和神经肌肉突触的γ-氨基丁酸受体，刺激神经末梢释放γ-氨基丁酸，促进γ-氨基丁酸门控系统的Cl-通道延长开放，使得大量Cl-涌入而引起神经突触膜电位超极化，导致其长时间处于抑制状态，从而阻断神经末梢与肌肉之间的兴奋性传递，寄生虫麻痹死亡。目前单一用药是产生耐药性的重要原因，故多采用联合用药或复方制剂。国外大量有关家养或野生动物感染结膜吸吮线虫的实验研究，多是发现感染后机械去除线虫，再给予动物口服药物治疗。治疗过程中动物的生活环境依然没有发生本质的改变，没有专门给予隔离蝇虫的措施，所以参加实验的阴性对照组动物(未用驱虫药物或者安慰剂组)还会出现再次感染的情况，这与人类的自然病程有很大区别。人体感染结膜吸吮线虫病后，就诊治疗的过程中会提高保护意识，机械驱虫局部抗感染治疗后，发生再感染的概率就会大大减少。有学者建议加用口服驱虫药治疗效果更好，但大部分学者还是认为并不需要全身药物治疗。对于仅发生在眼睑结膜囊内的寄生虫，要彻底去除虫体及虫卵，并局部抗感染治疗；对于发生在眼球内的寄生虫可用玻璃体切除的方式去除虫体，并对产生的视网膜病变对症治疗；对于眶周及泪道的寄生虫，应手术清除虫体及包囊。

4 结膜吸吮线虫病的防控

随着公益事业不断深入贫困人群，“扶贫工程”、“复明工程”的广泛开展，白内障手术变得越来越平常，手术量也在不断增加。国外多份病例报道在白内障手术过程中因发现结膜囊内有半透明蠕动的线虫而终止手术，其后进行实验室检查发现是结膜吸吮线虫感染[4]。这为手术安全性带来了极大的隐患，增加了患者术中感染的概率。所以对于规范的术前检查和消毒处理变得尤为重要，不容忽视。

在韩国的某份病例报道中提到患者虽然不是来自农村，但是随着学龄前儿童越来越多的参加农村生态活动，感染发生率也在增加[17]。所以有没有动物接触史，并不能作为临床判断的唯一条件，对于加强学龄前和在校学生的卫生安全保护意识要引起足够的重视。除了要避免蝇虫叮咬，勤洗手保持清洁，还可以使用蚊帐隔离保护。近年来随着人口老龄化现象加剧，“空巢老人”增多，饲养宠物的老人也在增加。期望政府在指定公共卫生计划时加强在高发季节对中间宿主的防控，应用杀虫剂处理烂果类垃圾，消灭果蝇滋生地，减少果蝇密度，完善宠物的清洁和护理，谨慎与犬、猫等动物接触，发现宠物的异常症状及时诊治。同时，重视对宠物的健康管理，定期进行寄生虫检查及预防用药，建议防控部门做好宠物喂养的科学宣传及指导工作。

在人类和动物密切接触的地区或卫生条件差、人口密集的地区，结膜吸吮线虫的传播更为普遍。在过去几年中，这种眼病的发生率逐年增加，作为眼科医生应该意识到人畜共患病症的危害，特别是当遇到患者眼部异物感明显，结膜的滤泡肥大，过度流泪，或在眼前有移动的黑色阴影时，同时有明确的动物或蝇虫接触史应该警惕有此寄生虫病的可能性。

人体感染结膜吸吮线虫已经对公共健康构成了威胁，该病甚至被称为新的地方病[18]。由于从不同宿主和不同地理位置收集得到的结膜吸吮线虫的分离株样本比较困难[10]，所以对该结膜吸吮线虫的研究一直忽视，常作为罕见病或个案被报道，没有引起足够重视。且本病涉及到寄生虫学、流行病学、基因遗传学、临床医学、检验学、病理学等多学科问题，需要多学科、多领域、多国家的共同合作研究。因此加强对该寄生虫的宿主特异性、传播方式和群体遗传性特征的研究，对于预防、控制动物和人类的结膜吸吮线虫病具有重要意义。

5 总结和展望

结膜吸吮线虫是容易被忽视的媒介传播的人畜共患病。眼部的感染和传播在世界范围内对人类和动物构成威胁。虽然目前全世界对于结膜吸吮线虫的研究在基因组学、分子生物学、流行病学、寄生虫学等方面有了一定的进展，但仍还有诸多方面有待深入了解。中国作为人感染病例数最多的国家，拥有得天独厚的研究资源，但这需要卫生行政部门组织多学科的研究人员共同参与，学习欧美国家在野生动物和家养宠物的管理方面的经验教训，制订有效的方针政策，减少人感染数量，尤其是加强对婴幼儿的保护及控制消灭中间宿主的传播。

本病的主要症状表现在眼部，因此眼科医生应加强学习，提高对该病的警惕性。对于结膜吸吮线虫只存在于结膜囊的患者，尽可能取净虫体减少复发；对于线虫已进入眼球内引起感染的患者，应积极手术尽可能保存视力。对于不能正常描述症状的患者，应做详细检查，排除线虫感染的可能，减少因为医生认知薄弱导致的误诊或是漏诊。