葡萄胎诊治的研究进展

计鸣良 赵 峻 向 阳

作者单位：100730 北京 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇科肿瘤中心

葡萄胎（hydatidiform mole，HM）是一种良性的妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD），根据其大体和镜下结构，可分为完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）和部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）两种类型。HM的发生率在不同地理区域有明显差异，全球平均约为1/1 000次妊娠，在亚洲约为1/500次妊娠。葡萄胎是一种异常的妊娠，常发生于育龄期妇女，可影响女性生育能力，且可能继发葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN），需行化疗。近年来随着对葡萄胎研究的不断深入，其诊断和治疗得到改进，对保护妇女生育力、改善生育质量有重要意义，本文将对葡萄胎的诊治研究进展进行阐述。

1 葡萄胎的诊断

1.1 影像学检查

早孕期超声的广泛应用使典型的葡萄胎在极早孕期即可被诊断，且CHM较PHM更易在早孕期经超声诊断。CHM的早期超声表现主要为宫腔内弥漫状囊性回声，呈“雪花征”，孕囊横径增大，无胚胎/胎儿结构；随孕周增加，可出现典型的水肿改变；不超过20%的患者可见卵巢黄素化囊肿。PHM早期超声表现为不规则的囊性改变，蜕膜、胎盘或肌层回声增强，常可见形态不规则的胎儿结构，罕见胎心搏动。葡萄胎早期超声表现并不特异，尤其难以鉴别PHM与非葡萄胎性流产，清宫术前常规超声CHM检出率为58%～95%，PHM 检出率仅为 17%～29%［1］。组织病理学检查对葡萄胎诊断至关重要，建议所有自然流产或清宫的组织物常规送病理学检查，避免葡萄胎漏诊［2］。

1.2 血清学检查

盆腔超声检查疑诊HM时，应定量测定血清hCG。血清hCG是GTD最敏感的标志物，在葡萄胎的诊断中具有重要地位。为避免hCG测定的血清学交叉反应，临床多用抗hCG-β链单克隆抗体进行检测。此外，也有学者［3］基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的无创产前检测技术发现了血清中额外的胎儿单体型，而检测后续的妊娠物发现为双雄三倍体，最终病理检查诊断为PHM，说明基于SNP的无创产前检测技术对部分妊娠早期未能诊断的葡萄胎具有提示作用。

1.3 组织病理学及其辅助检测手段

虽然组织病理学检查是目前诊断葡萄胎的主要手段，但是仅根据形态学病理检查有时难以区分CHM、PHM与其他非葡萄胎性妊娠丢失。近年来基于对葡萄胎发生机制的研究，新出现的葡萄胎染色体倍体分析、基于短串联重复序列（short tandem repeat，STR）的基因型检测、印记基因CDKN1C表达产物p57的免疫组化染色等辅助手段有助于上述诊断的鉴别［4-6］。为便于理解这些辅助手段，对葡萄胎的遗传学特点及其发生机制进行如下介绍：⑴亲代双方遗传物质对不同类型HM的产生具有不同作用，散发性CHM常为孤雄二倍体，或称作孤雄完全性葡萄胎（androgenetic CHM，AnCHM）。散发性CHM发生机制是空卵与单精子受精后自身复制（占75%～90%，染色体组成常为46，XX）或空卵与双精子受精导致的二倍体（占10%～20%，染色体组成可为46，XX 或 46，XY）。散发性PHM常为三倍体，其中含有两组父源和一组母源染色体，称为双雄三倍体，多见于一个单倍体卵子与两个单倍体精子受精形成（占90%，称为双雄双精三倍体），或者与一个染色体自身复制后的二倍体精子受精形成（10%）［5，7］。⑵p57 是一个父源印记而母源表达的细胞周期素依赖性激酶抑制剂CDKN1C基因的表达产物。AnCHM由于缺乏母源基因的表达，因此绒毛基质细胞和绒毛周围细胞滋养细胞中无p57表达或含量极低；相反，在PHM和非葡萄胎妊娠中，由于存在母源染色体的表达，因此上述细胞具备弥漫性的p57表达。由于CDKN1C基因在绒毛外滋养细胞内为双亲等位基因同时表达，因此绒毛外滋养细胞可作为p57免疫组化染色的阳性内对照［7］。⑶双亲来源完全性葡萄胎（biparental CHM，BiCHM）是一种特殊类型的CHM，约占CHM患者的0.16%。BiCHM是二倍体，染色体分别来自双亲，但在病理表现上与AnCHM高度相似。BiCHM常表现为家族性复发性葡萄胎（familial recurrent HM，FRHM），即家族中的多位有亲缘关系的女性成员可反复发生葡萄胎或其他类型的妊娠丢失，几乎没有正常妊娠。FRHM可能是一种常染色体隐性遗传疾病，已知的两个致病基因为NLRP7（突变者约占 70%）和 KHDC3L（占 5%）［8］，这两个基因的纯合突变与FRHM显著相关（P=0.00027）［9］。在BiCHM中，虽染色体为双亲来源，但绒毛周围细胞滋养细胞的p57免疫组化检查结果为阴性，可能由于CDKN1C基因印记状态错误引起。

基于上述研究，认为对妊娠组织物进行以下检测有助于对其性质的鉴别诊断：⑴p57免疫组化染色为阴性。结合传统镜下葡萄胎形态学特征，免疫组化染色显示p57表达阴性者为CHM。其染色体倍体分析通常显示为二倍体，有时为四倍体；STR基因型检测通常为孤雄（二倍体），即AnCHM；罕见STR检测为双亲二倍体者，即双亲来源完全性葡萄胎（BiCHM）。⑵p57免疫组化染色为阳性。若p57免疫组化染色为阳性应考虑PHM或非葡萄胎性流产。PHM倍体分析多为三倍体，STR基因型检测常显示为双雄（三倍体）；非葡萄胎性流产倍体分析多为二倍体或非整倍体，STR基因型检测显示为双亲二倍体（排除三体或单体的区域）。

值得注意的是，上述检测结果判读应注意以下几点：⑴STR基因型检测需精确区分并对比妊娠组织与母体组织，以便确认有无父源遗传物质及其比例。⑵在罕见的嵌合妊娠或双胎之一完全性葡萄胎中，妊娠物整体的检测结果可能被判读为PHM或非葡萄胎性流产，应在p57免疫组化染色阅片时仔细区分p57在不同区域内的差异表达，即CHM部分为阴性、胎儿部分为阳性，才能正确诊断。⑶罕见情况下，CHM伴有11号染色体三体（多一条母源的11号染色体）或PHM伴有母源11号染色体丢失时，p57免疫组化染色结果会与前述相反（因为印记基因CDKN1C位于11号染色体），这一相反结论可通过倍体分析与STR基因型检测纠正。⑷若葡萄胎妊娠来自赠卵妊娠，而又缺乏相关病史信息，在形态学不明确、缺乏p57免疫组化染色结果时，单独根据基因型检测结果可能会将非葡萄胎妊娠错判为双精杂合CHM。总之，应结合传统的形态学分析和各项新辅助检测技术，才能在各种罕见的情况下尽可能做出准确诊断。

2 葡萄胎的治疗

2.1 手术

2.1.1 清宫术

2.1.1.1 术前准备 当临床疑诊葡萄胎时，应由经验丰富的妇科医师在超声监测下行清宫术。术前应配血、建立静脉通路，必要时行子宫动脉栓塞。

2.1.1.2 术中操作及注意事项 充分扩张宫颈后选取大号吸管尽量一次吸净，不常规行二次清宫术。当清宫时子宫超过孕12周大小、一次吸净子宫穿孔风险增加时，可在首次清宫术后1周复查超声，宫腔残留者行二次清宫术。吸宫开始后静脉输注缩宫素，维持至术后数小时，可促进子宫收缩，减少出血，但不会增加葡萄胎转移发生率［2，10］。

2.1.1.3 术后监测及随访 葡萄胎清宫术后，目前认为应每周测定血清hCG直至降至正常水平，多数患者在术后8周内即可降至正常。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2018年癌症报告［10］的葡萄胎妊娠后GTN诊断标准指出，葡萄胎清宫术后每周监测血清hCG水平，除外宫腔残留后，发生以下情况之一即可诊断：⑴间隔3周 4次（第 1、7、14、21天）测定 hCG 呈平台，平台定义为hCG较上周波动不超过10%；⑵连续2周3次（第1、7、14天）测定hCG均较上周上升超过10%；⑶有组织病理学诊断为绒毛膜癌。而诊断GTN的患者应接受化疗。但相比2015 FIGO癌症报告，2018 FIGO癌症报告删减了“葡萄胎清宫术后6个月血清hCG尚未降至正常范围”这一诊断标准。来自英国和巴西的数据均显示，葡萄胎清宫术后6个月血清hCG呈下降趋势但未正常的患者占比不到1%（0.54%～0.80%）。选择继续期待的患者中，有80.2%～98.5%可自然缓解；期待失败、发生GTN者再接受化疗，其单药化疗的成功率与不经期待直接接受化疗者无显著差异。英国的数据显示期待组仅有1例hCG水平未能降至正常，可能与慢性肾衰竭有关［11-12］。欧洲专家共识支持清宫术后6个月血清hCG水平未正常但呈下降趋势时，不诊断GTN［13］。由此可见，尽管2018 FIGO癌症报告中并未明确解释，但可以认为去除该诊断标准可能是为了避免不必要的化疗。

清宫术后，CHM后发生GTN的概率约为20%，PHM后发生GTN的概率为1%～7%。以往要求hCG降至正常后继续监测hCG 6个月，但当hCG自然降至正常水平后，再发生GTN较罕见。2015年来自巴西的数据显示hCG水平正常后GTN发生率仅为0.4%（CHM后为0.6%，PHM后为0.1%）［14］。2018年英国的研究显示hCG正常后，CHM后GTN的发生率为1/406（6个月后降至1/753，12个月后降至1/1 318），PHM后GTN的发生率为1/3 195（6个月后降至1/9 584），认为PHM后GTN的发生率极低［15］。因此，目前建议PHM在hCG自然降至正常水平后1个月再复测hCG；因CHM恶变风险略高，因此应在hCG正常后继续每月测定一次 hCG，直至 6 个月［8，10］。

2.1.1.4 清宫术时机与GTN发生率 新英格兰滋养细胞疾病中心（New England Trophoblastic Disease Center）1994—2013年期间完全性葡萄胎诊断的中位孕周为9周，较1988—1993年期间的12周明显提前，但两者葡萄胎后发生GTN的概率并未改善，分别为19%和23%（P=0.59）［16］。这与北京协和医院报道结果一致，即虽然1989—2006年期间葡萄胎确诊时间提前，但其与1948—1975年的葡萄胎恶变率比较并未明显下降，分别为14.5%和21.2%［17］。这一现象提示葡萄胎是否发生恶变可能在其形成时即已由某种内在生物学因素决定，提早诊断及实施清宫术并不能降低其恶变率，但尚需更多的基础研究验证这一猜想。

2.1.2 子宫切除术 对于已完成生育的葡萄胎患者，也可行子宫切除术［13］。相比清宫术，子宫切除术可永久绝育，并可降低局部子宫肌层侵蚀的风险，减少葡萄胎妊娠后GTN发生率，避免接受化疗。对于葡萄胎，目前不建议药物引产或剖宫术，因为会增加葡萄胎后GTN的发生率［10］。对于已恶变为GTN，其中若为低危GTN，即FIGO预后评分≤6分，且未发生转移，直接行子宫切除术可以使82.4%的患者避免接受化疗，同样该法只适用于没有生育要求的患者［18］。

2.1.3 并发症的手术处理 HM合并卵巢黄素化囊肿时，若无囊肿破裂、出血、蒂扭转等并发症，囊肿不必行手术治疗［13］。此外，若因卵巢黄素化囊肿过大（≥6 cm）而导致hCG水平下降缓慢或呈平台期，可以考虑行超声引导下穿刺术。

2.2 预防性化疗

葡萄胎行清宫术时或清宫术后立即给予甲氨蝶呤或放线菌素D进行预防性化疗，虽可降低葡萄胎后GTN的发生率，但由于化疗的明确毒副反应以及GTN对化疗的高度敏感性，预防性化疗并不能使患者普遍受益，仅限于特定情况下使用，即清宫术后没有条件随诊hCG变化且具有恶变高危因素（年龄＞40岁，hCG＞500 000 mIU/mL，子宫过大，黄素化囊肿＞6 cm）的患者［10，19-20］。研究表明，年龄＞40 岁的患者进行预防性化疗会增加总化疗疗程数、延长治疗所需时间，从而增加化疗暴露，但患者的完全缓解率和复发率并未获益。因此，如患者能规律随诊hCG，即使有上述恶变高危因素，也可不进行预防性化疗［20］。

2.3 肺部结节的处理

对于存在肺部结节的葡萄胎患者，既往多考虑“转移性葡萄胎”，均按恶性处理，但随着肺部CT的广泛应用，可发现更多原本胸部X线片无法发现的肺部结节患者，其中部分患者在清宫术后血hCG持续下降，但未化疗患者hCG也可降至正常，且即使在随诊hCG至符合FIGO GTN诊断标准后再进行化疗，化疗疗程数和一线化疗失败率也低于发现肺部结节后立即接受化疗的患者［21］。还有些肺部结节随着hCG下降而逐渐缩小。因此单独肺部结节，如监测hCG不符合FIGO诊断标准，可作为不化疗的指征。欧洲专家共识也认为，若HM后hCG自然下降，没有必要常规行影像学检查［13］。

2.4 反复葡萄胎的妊娠干预

单次葡萄胎后再次妊娠发生葡萄胎的风险较低，诸多文献报道其发生率均＜2%，大约是总体妇女患HM风险的20倍。两次HM后患者继续发生HM的风险升高，约为14%，这种风险主要存在于CHM（发生率为23%）［22］。如果复发性葡萄胎患者发生NLRP7或KHDC3L基因纯合突变，认为其HM均为双亲来源二倍体（BiCHM），易发生其他妊娠丢失，有22%（19/87）的患者出现≥7次的妊娠丢失，活产率极低，仅为1.9%（8/429次妊娠）。此外，其家族中的女性成员也更容易患复发性葡萄胎。对此类患者，可以通过赠卵体外受精胚胎移植方式完成生育［9，23］。无NLRP7和KHDC3L基因纯合突变的复发性葡萄胎患者则较为复杂，其妊娠性质具有高度异质性，可出现BiCHM（占 8%）、AnCHM、PHM、非葡萄胎性流产等，可能受遗传和环境因素的多重影响，后续HM的易感性低于具有NLRP7或KHDC3L基因纯合突变者，其活产率约为14.3%（28/196次妊娠）［9］。除外FRHM后，两次CHM后再发生CHM的概率为11%（无PHM）；两次PHM后再发生CHM和PHM的概率均为2.4%［22］。此类患者尚没有充足的证据支持通过赠卵方式完成生育；但应在每次妊娠早期积极监测血hCG，及行超声检查，以便早期发现异常妊娠。

3 小结和展望

除传统的血清hCG、影像学检查、组织病理学检查外，基于葡萄胎遗传学组成的研究而建立的葡萄胎染色体倍体分析、STR基因型检测、p57免疫组化染色等辅助方法，对明确葡萄胎诊断和分型都有较大帮助。葡萄胎具有恶变倾向，因此明确葡萄胎诊断有助于治疗后（例如清宫术）指导患者进行规律的hCG随访，以便早期发现GTN。明确葡萄胎分型也有助于预测葡萄胎后发生GTN及葡萄胎复发风险。总之，葡萄胎诊断方面的进展有利于指导其临床治疗与随访。

目前，对葡萄胎发生机制的研究已深入到复发性葡萄胎的基因和表观遗传学层面，但对蛋白质层面的研究尚有限，此外通过外周血循环肿瘤DNA检测或其他新技术发现、诊断葡萄胎或葡萄胎后GTN，成为下一步重点研究的领域及方向。相信随着对葡萄胎研究的不断深入，将有助于预防葡萄胎及其葡萄胎后GTN的发生，从而保护育龄期妇女的生育能力，实现促进优生优育的目标。