磨损颗粒在人工关节置换术后无菌性松动中的作用机制及其影响因素

刘子歌，张 晨，宋国瑞，陈德胜

无菌性松动是指人工关节假体在无感染或外部创伤的情况下与骨骼之间发生松脱，是人工关节置换术最常见的失败原因[1]。其最初被称为“骨水泥病”，随着研究的不断深入，人们发现无菌性松动可能是初次手术时假体固定不充分、固定材料随时间延长而发生机械性丢失，或磨损颗粒导致的无菌性骨溶解所引起[2-4]。近年来随着人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）和全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）的广泛开展，无菌性松动导致的翻修手术量与日俱增，患者不仅需承受二次手术带来的痛苦，还要承担高昂的医疗费用。因此，深入探索无菌性松动的发生机制，阻止其发生发展具有十分重要的现实意义。本文对近年来磨损颗粒致无菌性松动的机制与影响因素研究进行综述，以期为人工关节置换术后无菌性松动的治疗和预防提供理论依据。

1 假体-骨磨损机制

1.1 材料磨损

当两种具有不同机械性能的材料接触时，会发生材料磨损，其中硬度较高者会在硬度较软的材料上产生微观凹槽。在微观层面，所有材料都有粗糙表面，硬质材料上的粗糙颗粒会磨损软质材料，从而在形成凹槽时导致磨损颗粒的释放；而当第三方实体固定材料（如骨水泥）嵌入较软的材料（如聚乙烯衬里）时，也会导致股骨头假体的材料磨损，粗糙度加大，聚乙烯衬里的磨损颗粒进一步增加。

1.2 黏着磨损

同一种材料内的分子间键与两种不同材料之间形成的分子间键强度不同。当机械力作用于两种接触的材料时，这种强度上的差异会导致其中一种材料中较弱的分子间键断裂，从而发生黏着磨损[5]。在THA手术中，股骨头与聚乙烯衬里接触，两种相对材料连接处形成的分子间键比聚乙烯的粘合强度更强，反复摩擦后可导致粗糙体尖端从聚乙烯上拉出并黏附在股骨头上，产生磨损颗粒。

1.3 疲劳磨损

材料在低于极限抗拉强度且反复受力时，会产生疲劳磨损[6-7]。而当一种材料反复受力时，断裂所需的应力逐渐减小，这就是所谓的耐久极限。疲劳磨损过程可用应力-循环次数曲线表示，如果材料承受的压力低于其承受力极限，则其不会断裂，可继续使用。与THA相比，疲劳磨损在TKA中更为常见，因为作用于TKA聚乙烯材料的应力易超过耐久极限，从而导致疲劳失效[8]。通过改善材料的性能与质量来降低疲劳磨损，可以达到减少磨损颗粒的目的。

2 磨损颗粒在假体无菌性松动中的作用机制

人工关节假体在使用过程中，上述磨损机制产生的磨损颗粒会在有效关节空间（包括关节腔本身、人工关节植入物与骨接触的区域）内累积。磨损颗粒的大小通常在0.1～10 μm之间。该尺寸的颗粒极易被巨噬细胞识别并吞噬，从而激活并引发炎症级联反应，导致多种细胞因子产生，主要包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloprotein，MMP）-9、前列腺素（prostaglandin，PGE）2、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β以及单核细胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）等破骨细胞前体刺激因子[9-10]。由于假体中的金属颗粒并不能被巨噬细胞中的酶降解，导致其被反复吞噬以及溶骨相关细胞因子的持续释放。

骨稳态取决于破骨细胞骨吸收功能与成骨细胞骨形成功能之间的平衡，是一个受严格调控的过程[11]。破骨细胞由单核破骨细胞前体细胞分化而来，其源自造血干细胞，这些细胞在TNF-α、IL-1 β和IL-6等炎性细胞因子的存在下，进一步激活成骨细胞分泌核因子κ B受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL），从而分化融合形成破骨细胞[12]。在无菌性松动过程中，磨损颗粒所导致的溶骨相关细胞因子持续释放以及假体周围慢性炎症，将进一步促进破骨相关因子的产生，抑制成骨相关因子的表达，最终导致骨稳态失衡[13]。

破骨细胞的活化在无菌性松动的发生机制中起到重要作用。其所导致的骨吸收，如发生在假体周围而不加以调节，就会引起骨缺损，造成植入物骨支撑的减少和微动。微动将导致磨损颗粒增加，假体进一步松动；磨损颗粒数量的增多也会加重炎症反应，增加有效关节腔内的流体压力，进一步促进骨溶解，造成假体衰竭和不稳，引起疼痛症状，最终需行翻修手术[14-16]。

3 磨损颗粒产生的影响因素

减少无菌性松动首先是防止磨损颗粒的产生，目前主要从植入物设计、患者因素和手术因素等方面考虑。

3.1 植入因素

3.1.1 材料特性 材料的磨损速度是多因素共同作用的结果，其本身特性在其耐磨能力以及无菌性松动过程中起关键作用。全关节置换术中使用的主要材料包括超高分子量聚乙烯（ultra-high molecular weight polyethylene，UHMWPE）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）、金属合金和陶瓷等[17]。通过了解材料的制造工艺、机械性能及其在关节置换术中的用途，探索磨损方式，可有效降低磨损率并找到减少无菌性松动和植入物衰竭的方法。

3.1.1.1 UHMWPE作为全关节置换术中最常见的轴承材料，其最终植入的成品经过添加催化剂、增加分子量等方式获得改良，抗磨损性能得以显著提高[18]。

聚乙烯植入物需要消毒才可供患者使用，通常使用γ射线完成。在消毒过程中，聚乙烯键断裂产生的自由基与氧结合，形成氧化聚乙烯；或在无氧环境中，自由基与相邻聚乙烯链结合，在非结晶区域内交联，形成交联聚乙烯[19]。交联的优势在于提高植入物的抗磨损性能，从而减少磨料磨损，产生较少的聚乙烯磨损颗粒。陈宇轩等[20]的研究结果显示，大剂量照射形成高交联聚乙烯可以使材料具有更好的耐磨性。但是，交联数量的增加也会影响其机械性能，材料变得更脆，抗张强度和疲劳强度降低，易发生疲劳磨损[21]。

3.1.1.2 PMMA PMMA承受周期性载荷疲劳，这种疲劳发生在水泥衬套内的应力点中，作用在骨水泥上的机械力可能会导致骨水泥破裂并形成颗粒，为巨噬细胞所识别并产生溶骨作用；骨水泥破裂亦可直接导致假体微动，产生的颗粒碎片进一步加速无菌性松动过程[22]。因此，了解增加骨水泥疲劳性的因素，可从根本上减少由骨水泥失效所导致的无菌性松动[23]。PMMA聚合时的放热反应还将导致骨骼热坏死，可能引发骨水泥界面的破坏，进而引起微动、磨损和无菌性松动。对骨水泥预冷却或对植入物预热，降低骨水泥界面的峰值温度，可减少上述情况的发生[24]。

3.1.1.3 金属合金 钴铬合金、不锈钢和钛是骨外科植入物中使用的3种主要金属合金，其抗磨损性能取决于金属和非金属元素的组成及其制备方法。金属对金属关节间的机械磨损会产生10～500 nm之间的磨损颗粒[25]。在这种尺寸下，金属磨损颗粒引起的巨噬细胞局部炎症比UHMWPE小，其可从关节囊中运走并被系统吸收或排出，也可能被腐蚀而因此消失。金属对金属轴承也具有“自我修复”能力，当轴承上出现第三体磨损时，凹陷会被打磨光滑，减少了磨料磨损。但是，磨损颗粒仍会产生T淋巴细胞介导的生物学反应，导致超敏反应和延迟性局部不良反应——无菌性淋巴细胞血管炎相关病变的发生[26]。这一局部反应由RANKL系统驱动，不仅导致骨溶解和假体无菌性松动，还会引起周围软组织坏死。

钴铬合金材料具有较高的弹性模量，比皮质骨坚硬，假体使用时会导致应力屏蔽，引起植入物微动[27]。通过提高碳元素含量，可减少该材料的粘合磨损，降低无菌性松动的发生。与钛合金相比，钴铬合金产生的磨损颗粒更少[28]；与不锈钢相比，则具有更好的耐腐蚀性[29]。

不锈钢是关节置换术中常用的金属合金，杨氏模量与钴铬合金相似[30]，也会带来应力屏蔽；耐腐蚀性不强，可通过添加镍、铬、锰和钼等材料予以改良。由于弹性模量较低，钛植入物受到的应力屏蔽作用较少，经过自我钝化处理可提高其耐腐蚀性，但相对较软，易遭受磨蚀和第三体磨损。

3.1.1.4 陶瓷 陶瓷具有低摩擦和耐磨性的特点，因此常被用作THA的臼杯。与标准轴承相比，陶瓷具有高度的可润湿性，有助于润滑轴承表面并进一步减少摩擦，从而降低陶瓷轴承的线性磨损率。临床上使用的陶瓷头对聚乙烯臼假体，就是利用陶瓷高硬度、润滑性等特性减少聚乙烯的磨损率；尽管如此，陶瓷轴承上仍可能发生骨溶解，导致无菌性松动[31]。由于陶瓷具有比金属合金更高的弹性模量，与骨组织之间存在很大的不匹配性，应力屏蔽可引起松动并产生更多的磨损颗粒。陶瓷的脆性也限制其使用范围，通过生产工艺改良可优化性能，使其不易破裂[32]。

3.1.2 表面支撑性能和植入物制造方式 用于支撑表面的植入物应具有摩擦系数低、坚硬、耐刮擦性好等特征。THA中陶瓷轴承的线性和体积磨损率最低，但聚乙烯轴承仍是目前最常用的轴承。植入物的制造方式也会对磨损率产生影响。Devane等[33]指出，THA术中使用高交联聚乙烯作为轴承表面其磨损率比UHMWPE少，而通过冲压挤压方式制造的UHMWPE其线性磨损率要高于压缩成型制造。

3.1.3 几何形状 通过改变植入物的几何形状可以减少磨损颗粒的产生[34]。与较小的股骨头相比，体积大的股骨头有着更高的体积磨损率；但头部越小，线性磨损率越高，股骨近端的应力屏蔽增加，无菌性松动的发生风险增大。如何进行权衡，值得思考。

3.1.4 固定方法 骨水泥混合式固定可固定所有界面，生物学固定则可只固定骨界面，使其随植入物自由移动。植入物的固定方法会影响无菌性松动的发生几率[35-36]。植入物在有骨水泥的情况下固定在骨上，可阻止碎屑进入骨植入物界面，减小有效关节间隙，缩小可能发生骨溶解的区域，固定植入物还可减少非关节表面产生的磨损颗粒[37]。

3.2 手术因素

优化人工全关节置换的手术技术对于减少磨损颗粒的产生非常关键。鉴于第三体磨损在磨损颗粒产生中的重要性，人们采取术中冲洗水泥及细小骨碎片等碎屑的方法解决这一问题。

手术期间产生的划痕和瑕疵可能损坏金属合金植入物表面的保护性钝化层。如果不进行重新处理，将会导致电化学磨损，加速植入物的磨损过程，最终导致无菌性松动。同样，划痕和轴承表面（特别是股骨头）的损坏也会导致表面粗糙度增加，加速磨料磨损、体积磨损和总渗透，产生更多的磨损颗粒[38]。术中小心处理植入物，可有效降低无菌性松动的发生率。

对植入位置进行精准定位，以及恢复正常解剖结构以平衡软组织，对于降低全关节置换术中无菌性松动的风险非常重要[36]。植入物位置不当会增加微动风险，植入物稳定性受到影响，有效关节间隙增加，非关节表面产生磨损颗粒，引起植入物松动。尤其是在TKA术中，如植入物对位不正确，会导致内翻，前后运动和旋转运动增加，轴承表面的负荷和接触应力加大，形成更多的磨损颗粒[39]。

3.3 患者因素

在众多患者因素中，性别是影响磨损颗粒产生的一个不可变危险因素。最近的一项系统评价表明，与女性相比，男性无菌性松动的比值比为1.39（95%CI=1.22～1.58，P=0.001）[40]。个体之间对聚乙烯磨损颗粒的反应也存在很大差异[41]。

4 药物疗法

磨损颗粒的生物学反应是复杂的，涉及许多促炎性细胞因子和细胞谱系，这些复杂途径提供几种潜在的治疗靶标，可用来抑制或预防这些生物学反应，防止无菌性松动的发生。现有研究证实有3种不同的潜在治疗靶标：①介导对磨损颗粒炎症反应的免疫细胞（巨噬细胞和破骨细胞前体细胞）；②介导骨骼吸收的破骨细胞；③生成代谢功能受磨损碎片抑制的成骨细胞和破骨细胞[42-44]。

4.1 双磷酸盐类药物

作为临床上应用最广泛的抗骨吸收类药物，双膦酸盐沉积在骨基质中，可抑制破骨细胞的活性，对骨骼具有抗吸收作用；阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐和利塞膦酸盐等含氮双膦酸盐也对破骨细胞介导的骨吸收表现出特定的抑制活性。目前此类药物被广泛用于治疗骨质疏松症、Paget病、转移性骨溶解疾病等[45]。

多项研究证实，THA、TKA术后给予双膦酸盐具有维持假体周围骨矿物质密度方面的作用，同时还可减少术后早期假体周围骨丢失[46-48]。英国的一项研究显示，同时服用双膦酸盐并接受原发性THA或TKA的患者与不服用双膦酸盐患者相比，人工假体植入物的使用时间增加近两倍；同时还降低了患者的骨折风险[49]。但临床上仍需考虑与双膦酸盐有关的潜在副作用，包括在THA中观察到的非典型股骨骨折[50]。

4.2 生物制剂

目前主要用于治疗人工关节置换术后无菌性松动的生物制剂是一组抑制免疫系统和减少炎症反应的药物，已被证实可治疗包括类风湿性关节炎在内的炎性骨病[51]。此类生物制剂作用于免疫系统的组成部分，在炎症性关节痛、关节软骨破坏和关节畸形的发展中起关键作用。众所周知，TNF-α、IL-1和IL-6等炎性因子在破骨细胞介导的骨吸收过程中扮演重要角色，而一些生物制剂可被用来抑制这些炎性因子[52]，从而为预防和治疗无菌性松动提供潜在选择。但这些药物同样会带来严重不良反应，包括重度感染、神经功能症状等[53-54]。与炎症性疾病不同，减少磨损颗粒相关炎症的潜在益处可能不会超过其潜在危害，因此临床价值有限[55]。

RANKL拮抗剂生物药物地诺单抗（denosumab）在假体周围骨溶解的治疗中提供了另一种潜在选择。RANKL信号通路对于破骨细胞分化至关重要[56]。在小鼠模型中，RANKL信号的抑制和由此产生的对破骨细胞生成的抑制作用可防止磨损颗粒碎片引起的炎症性骨溶解，并为预防无菌性松动提供新的研究方向[57]。

特立帕肽是一种用于治疗骨质疏松症的合成代谢药物，可通过对成骨细胞的合成代谢作用，导致骨形成增加超过破骨细胞骨吸收作用，使成骨大于破骨[58]。其对骨稳态的作用使特立帕肽未来可能作为磨损颗粒诱导骨溶解的预防药物。

5 总结与展望

关节表面和非关节表面产生的磨损颗粒在无菌性松动过程中起着举足轻重的作用，了解磨损颗粒产生的因素，寻找防止其产生且能够降低生物学反应的策略至关重要。目前对磨损颗粒机制的研究主要集中在溶骨相关细胞因子释放及慢性炎症产生，以及对骨稳态的调控方面；植入物设计、手术因素、患者因素等均对磨损产生造成影响；对关节置换材料的优化和改良、规范手术操作、加大对无菌性松动药物的研发等，均有助于减少磨损率，降低翻修手术几率，改善患者预后和生活质量。最近兴起的快速通道关节外科与微创入路关节置换，以及对人工关节假体设计和假体表面生物摩擦行为的研究等[59-60]，是未来医-工结合的热点，将对人工关节置换术后无菌性松动的深入研究有所裨益。