430例住院肿瘤患者抗凝预防回顾性分析

吴玥，田柳，周本宏

(1.武汉大学人民医院药学部，武汉 430060；2.武汉大学药学院，武汉 430070)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)指包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在内的一类血管栓塞性疾病。目前循证医学研究发现，VTE是恶性肿瘤常见的严重并发症，也是肿瘤患者最重要的死亡原因之一。在 VTE 患者中，肿瘤患者占比约20%，且约13%为接受化疗的恶性肿瘤患者[1]。鉴于VTE在肿瘤中的高发病率及对患者生活质量的严重影响，美国临床肿瘤学会及美国胸科医师学会早在十余年前就开始建议对住院肿瘤患者进行VTE的风险评估及预防性抗凝治疗。在我国，对肿瘤相关抗凝治疗的关注起步较晚，临床肿瘤医师对肿瘤患者规范化VTE预防的认识尚存在不足。笔者通过对2017年1—10月某院住院肿瘤患者静脉血栓预防及治疗的回顾性分析，总结该院肿瘤VTE抗凝治疗的现状，探讨临床药师在肿瘤VTE预防及治疗中应发挥的积极作用。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入标准：选取某院外科及肿瘤科住院治疗的恶性肿瘤患者。排除标准：①后期确诊为非肿瘤或良性肿瘤的患者；②妊娠状态的患者；③近3个月内曾罹患VTE的患者；④入院诊断合并其他抗凝适应证的患者。根据纳入及排除标准，共纳入患者430例。

1.2方法 采用回顾性研究的方法，查阅430例患者的病历资料，2015版《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南》[2]及2015年美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)《肿瘤相关静脉血栓栓塞疾病诊疗指南》[3]的相关建议，全面收集、统计抗凝预防及治疗的相关信息：①Caprini评分；②Khorana评分；③是否给予抗凝治疗；④是否合并VTE；⑤抗凝药物的种类及检测(凝血功能全套)；⑥是否合并抗凝禁忌证。根据患者抗凝用药的相关信息，分析统计该院肿瘤患者预防VTE抗凝治疗的情况，总结临床药师应发挥的积极作用。

2 结果

2.1一般情况 430例肿瘤住院患者，年龄16～89岁，平均(60.7±12.1)岁，其中男253例，年龄(63.9±11.0)岁，女177例，年龄(56.0±12.1)岁；年龄<41岁24例(5.6%)，41～<60岁163例(37.9%)，60～75岁183例(42.6%)，>75岁60例(14.0%)；其中肺癌169例(39.3%)，胰腺肿瘤2例(0.5%)，胃/食管癌34例(8.0%)，膀胱肿瘤43例(10.0%)，前列腺恶性肿瘤39例(9.1%)，妇科癌症82例(19.1%)，睾丸恶性肿瘤1例(0.2%)，肝/胆管肿瘤52例(12.1%)，恶性淋巴瘤7例(1.6%)，骨髓异常增生1例(0.2%)；有血栓病史36例(8.4%)，有抗凝禁忌证26例(6.0%)。

在纳入本次调查研究的430例住院肿瘤患者中，Caprini≥3分患者426例，占99.1%，其中晚期和进展期肿瘤患者327例，占76.0%，手术患者173例，占40.2%，中心静脉置管患者154例，占35.8%，采用外源性激素疗法的15例，占3.5%。 430例住院患者中接受化疗共212例，其中Khorana评分≥3分患者共36例，占化疗患者的17.0%，具有VTE高风险的活动期肿瘤患者186例(87.7%)，白细胞、血小板、血红蛋白异常分别为58例(27.4%)，30例(14.2%)及55例(25.9%)，具体结果见表1。

表1 住院肿瘤患者VTE风险评估

①外源性雌激素复合物：指使用激素替代治疗 、避孕药、他莫昔芬、雷洛昔芬、己烯雌酚、抗血管生成抑制剂恩度等。

2.2抗凝用药情况 在本次调查研究纳入的430例住院患者中，18例患者接受了包括抗凝、抗血小板在内的抗栓药物，其中14例的用药目的为肿瘤相关静脉血栓的预防，其他4例为院内VTE的治疗。在抗栓药物的选用上，4例院内发生DVT的患者均选用LMWH桥接华法林的治疗方案，住院期间2例国际标准化比较(INR)达标；14例抗凝预防治疗中，11例选用了指南推荐的低分子肝素或活化Xa因子抑制药，1例使用低分子肝素3 d后换为氯吡格雷，2例使用单抗或双联抗血小板治疗，抗凝药物选用总体较为合理，见表2。

高危患者抗凝预防情况的统计分析显示，根据Khorana评分，约17.0%(Khorana≥3分，36例)的化疗患者为栓塞高危人群，应接受抗凝预防，但统计结果显示，仅 4例接受抗栓治疗，其中2例为院内发生静脉栓塞的治疗用药，仅2例为抗凝预防用药(院内及出院后继续抗凝治疗)，高危患者抗凝预防使用率仅为5.6%(2/36)。而根据Caprini评分，99.1%(Caprini≥3分，426例) 的患者为高危人群，有抗凝治疗的适应证，但给予VTE预防治疗的仅有14例，高危患者总体抗凝预防使用率为3.3%(14/430)，见表3。本次回顾性研究中，共发生4例院内VTE，4例患者入院后均未接受预防抗凝治疗，仅在VTE发生后开始给予治疗剂量的抗凝药物，4例患者的Caprini评分分别为8分2例，9分1例，11分1例，均为高危患者。

3 讨论

VTE是恶性肿瘤常见的严重并发症，目前国外的调查研究显示，在所有VTE患者中，恶性肿瘤患者的占比高达20%，其中化疗患者首年内VTE发病率高达12.6%。VTE已经超过肿瘤疾病本身，成为了肿瘤患者手术后30 d内的首要死亡因素，使恶性肿瘤患者死亡率升高2～6倍[4]。鉴于恶性肿瘤VTE的高发病率及对患者生活质量的严重影响，目前包括我国、欧美等西方国家在内发布的相关抗凝指南中，均推荐基于VTE危险因素，对住院肿瘤患者进行栓塞危险评分，同时建议对栓塞高危住院肿瘤患者，采取积极的预防抗凝治疗策略。

目前，对于VTE的风险评估国外已经建立了多种评估工具，如Wells、Padua、Geneva、Caprini风险评估模型等。这些评估方法的临床应用显示，各评分工具在VTE风险的评估上，尤其是在其适用的某些人群中，有较好的表现[5]。本研究中，笔者选用Caprini及Khorana栓塞评分系统，对该院430例住院肿瘤患者VTE预防及抗凝治疗的现状进行了回顾性分析。结果显示，采用Caprini评分时，评分≥3分的患者占比高达99.1%，其中晚期和进展期肿瘤占比76.0%，手术占比40.2%，中心静脉置管占比35.8%。这些结果均显示住院肿瘤患者普遍具有VTE高危因素。虽然Caprini评分的结果提示该院超过99%的住院患者有VTE预防抗凝的用药指征，但抗凝预防率统计结果显示，仅有3.3%的高危患者使用了抗凝或抗血小板药物。此外，本次调查分析中共发生4例院内VTE，均为高危患者，表明肿瘤相关VTE预防尚存在较大不足。

表2 住院患者抗栓治疗药物 例

表3 住院患者栓塞危险分层及抗栓治疗例

项目VTE栓塞风险评分/分总例数抗栓例数肿瘤抗凝预防VTEKhorana评分0291101～2147422≥336422Caprini评分≤240003～41091105～8177532>814012102

2015年NCCN指南中指出，由于出院患者较住院患者更易发生化疗相关的VTE(78%和22%；P<0.000 1)，出院30 d内因VTE导致的再住院率高达21%[6]，因此建议Khorana评分≥3分的高危患者在出院后考虑接受长程的抗凝治疗。虽然目前Khorana评分主要用于门诊化疗患者栓塞风险的评估，但考虑到中外国情及国家医疗体系存在的差异，即我国目前绝大部分化疗仍以住院的方式进行，且最新的研究结果也显示Khorana评分在住院肿瘤患者VTE的风险评估中也有较好的应用前景[7-8]，因此，除Caprini评分以外，本项研究中还采用Khorana评分对肿瘤患者化疗相关的栓塞风险进行了评估。结果显示，我国化疗患者长程抗凝管理的现状不容乐观。

虽然目前较多的临床研究及循证医学证据均提示，给予合理的预防性抗凝治疗可显著降低癌症患者的深静脉血栓并发症的发生率，明显延长患者生存年限及生活质量，但目前肿瘤患者抗凝预防的现状却不甚理想。国外一项大规模多中心的调查研究显示，手术肿瘤患者抗凝预防治疗的比例约为50%[9]。而在本次调查分析中，不论手术患者还是接受化疗的肿瘤患者，总体的预防抗凝率均较低。这些结果与国内相似研究报道的结果一致[10]，表明我国住院肿瘤患者抗凝预防率普遍偏低。

肿瘤相关VTE预防抗凝治疗率较低的原因，一方面可能源于肿瘤疾病的特殊性。由于部分肿瘤本身存在癌性出血的可能性，此外患者在接受抗癌治疗的过程中容易发生消化道出血、血小板减少等不良反应[11-12]，因此虽然目前较多的临床研究及循证医学证据显示合理的抗凝治疗可有效降低VTE发生率且不增加肿瘤大出血发生率[13-15]，但出于对严重出血的担忧，临床医师对合用抗凝药物往往十分谨慎。另一方面，除致命VTE以外，大部分VTE往往在非住院阶段发生，且其发生发展可能较为隐匿，加之目前医疗机构分科诊治的就医原则，因VTE入院的肿瘤患者可能并未在肿瘤科就诊，十分容易给肿瘤科医师造成肿瘤相关VTE并不常见的虚假印象。此外，由于抗肿瘤治疗昂贵的费用，额外的经济负担也可能是造成抗凝治疗率较低的原因之一[16-18]。针对这些问题，临床药师在日常的工作中应做到：①重视与患者的沟通和宣教。通过日常查房增加患者对临床药师的信赖感，通过对肿瘤相关VTE危害、正确抗凝等知识的宣教，提高患者对VTE的认知度，树立正确的防治意识。②加强理论知识的学习及更新，通过向临床医师提供最新、最权威的资料及研究结果，努力转变临床医师的传统观念，提高临床医师对肿瘤相关抗凝安全性的认识。③运用循证药学、药物经济学、药物作用机制及不良反应等专业知识，与医师良好合作，建立适用于本院院情的肿瘤VTE抗凝预防指导意见，以提高肿瘤患者VTE预防治疗的规范及合理性。