基于FDA疫苗不良事件报告系统数据的人乳头状瘤病毒四价疫苗不良反应信号监测*

王懿怡，陈力

(1.四川大学华西第二医院药学部，成都 610041；2.四川大学华西第二医院循证药学中心，成都 610041；3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；4.南京医科大学附属无锡妇幼保健院药学部，无锡 214002)

在全球，宫颈癌已成为仅次于乳腺癌的女性第二大致死癌症[1]。临床研究发现，宫颈癌是唯一病因和发病机制明确、可以通过早期筛查进行确认和防治的妇科癌症。研究证实，高危型人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的持续感染是宫颈癌发生的最主要原因[2]。HPV四价疫苗(Gardasil)由美国 Merk制药公司研发，2006 年 6 月 28 日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，以病毒样颗粒(virus-like particles，VLPs)为抗原的HPV 预防性四价疫苗[3]，可以有效预防HPV 16型和18型引起的约70%宫颈癌，以及由HPV 6型和11型引起的90%生殖器疣病，并对大多数HPV引起的肛门、外阴、阴道和阴茎癌也有良好的预防作用，当前已在全球100多个国家和地区广泛使用。HPV四价疫苗于2017年11月在国内上市。目前Gardasil说明书提及本品不良反应包括头痛、头晕、发热、恶心和注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒、瘀伤等。

HPV疫苗对预防宫颈癌前病变、HPV持续性感染、HPV相关外生殖器病变显示了高效的保护效应和交叉保护效果[4]，由于说明书上的不良反应的记载是根据使用中不断发现、确认、更新、完善的过程，因此利用上市后真实世界的数据以及数据挖掘的方法，进一步揭示HPV 四价疫苗的潜在药品不良反应信号十分必要。笔者通过对美国疫苗不良事件报告系统(Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS )收集的数据进行分析、整理和筛选，对HPV四价疫苗产生的可疑不良反应(adverse drug reaction，ADR)进行信号挖掘分析，为国内临床安全合理使用HPV疫苗提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 提取美国VAERS数据库中2006年第一季度至2018年第四季度共52个季度的数据，原始数据为文本文件，将其导入数据库中。 VAERS数据库是一个疫苗上市后安全监测的自发呈报系统，是由疫苗接种者或卫生从业人员自发向不良反应数据库报告的不良反应信息。由于报告系统的不良反应描述用语具有多样性，为了便于后续工作，本文对收集到的报告按世界卫生组织不良反应术语集(world health organization adverse reaction terminology，WHOART)的首选术语(preferred term，PT)进行规范化编码[5]。排除重复报告后，共得到报告1 496 105例。筛选出其中疫苗名称为 HPV4(Gardasil)为首要怀疑疫苗的报告共120 674例。

1.2数据处理 目前国内外常用的药品不良反应信号检测方法主要采用比例失衡法(measure of disproportionality)，又称非均衡性测量法[6]。其基本原理是在1个包含所有报告的数据库中，当某特定药物事件组合明显高于整个数据库的背景频率，并且达到一定标准，就认为产生了一个信号[7]。比例失衡法可分为频数法和贝叶斯法，其中频数法包括报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)和比例报告比值法(proportional reporting ratio，PRR)；贝叶斯法包括贝叶斯置信度递进神经网络法和伽马泊松分布缩减法[8]。

采用ROR法和PRR法的特点为：可以估计相对危险度，减少由于对照组选择所带来的偏倚；计算简单；计算结果一致性好[9]。

1.3筛选与计算 WHOART是一个精确度较高的用于编码与药物治疗过程中的临床信息的术语集[10]。为避免在后续进行统计时出现相同项目重复统计的错误，把表格中的 PT(后文 PT 代表HPV四价疫苗的不良反应)栏含义相同的报告整理为WHOART中的标准写法。将不规范的习惯用语转化成标准化信息数据，为相关数据挖掘提供研究基础。并且 ROR 法要求报告数大于 3 例，如果相同含义的报告数量之和大于3例，而各自分开后报告数却小于3例时，则会导致可能的信号被忽略。因此，筛选出报告数大于 3的 PT后，将数据整理成比例失衡法中各项所需的值，并计算相应 ROR 值、PRR 值和95%双侧置信区间(95%CI)下限。

2 结果

2.1疫苗不良反应信号 由于ROR法和PRR法两种方法均灵敏度较高，因此较容易出现假阳性信号。为了避免此类情况发生且筛选出信号较强、较常出现的PT，通过以下方法处理。方法一：将2种方法同时使用。利用公式进行计算后，共得到HPV 四价疫苗不良反应信号3885个，ROR 法和 PRR 法所得的信号强度(ROR 值、PRR 值)有所不同，大多数信号重合。方法二：采取提高阈值[11]，对有信号的 PT 进行二次筛选。其方法为：筛选出报告例数(a 值)前100位，并按95%下限降序将PT排序，ROR 95%CI下限和PRR 95%CI下限均应>1，提示生成一个信号，经过二次筛选后，得到PT信号数为 47个。按95%CI下限进行排序，排序情况见表1。

2.2不良反应信号累及系统 将二次筛选后的47个信号及其在WHOART中的累及系统相对应。信号数显示较多的系统为：中枢及外周神经系统疾病12个信号，全身性损伤10个信号，皮肤及其附件类疾病7个信号，肌肉骨骼系统疾病6个信号。HPV四价疫苗新的不良反应信号与不良反应信号累及系统见表2。

3 讨论

表1和表2显示，经过二次筛选后，HPV四价疫苗得到PT信号数为47个，英文版说明书不良反应主要为头痛，发热，恶心，头晕，注射部位反应(疼痛、肿胀、红斑、瘙痒、瘀伤)和晕厥。HPV四价疫苗说明书总结中未出现过的不良反应信号有37个。主要涉及中枢及外周神经系统、全身性损伤、皮肤和肌肉骨骼系统疾病等方面，其中部分不良反应出现在说明书临床应用文献中。在数据处理过程中，利用ROR法和PRR法计算得出ROR值和PRR值。其数值越大，表明信号越强，则目标药物和目标不良反应之间的统计学联系越强。对于ROR和PRR的运用，如果95%CI的下限大于1，则认为检测到信号。

如果仅从统计学角度考虑，HPV四价疫苗不良反应信号越强，对评估药物与不良反应的相关性提示意义越大，但是否存在因果关系还需要进一步研究[12]。由于国内HPV四价疫苗2017年上市，时间较短，不良反应的监测数据和相关研究有待完善，因此，必须在使用过程中监测不良反应的发生并进行评估。

表1 HPV四价疫苗信号强度前47位的不良反应信号

Tab.1Top47adversereactionsignalsofHPVtetravalentvaccine

首选术语(PT)报告数(a)ROR95%CI下限(ROR)PRR95%CI下限(PRR)晕厥(syncope)406349.67846.29810.33510.185颅神经损伤(head 50324.59921.0638.4938.082 injury)意识丧失(loss of 175917.69216.4217.5957.372 consciousness)苍白(pallor)132316.83615.4687.4327.178脱发(alopecia)29712.42810.5446.4735.982眼肌麻痹(gaze palsy)25811.6009.7546.2595.742偏头痛(migraine)2989.6438.2655.6875.230跌倒发作(fall)8948.5337.8245.3205.061视觉异常(vision 3368.6477.5035.3534.937 blurred)流产(abortion 2538.3027.0605.2284.759 spontaneous)恶心(nausea)25685.4765.2234.0403.912震颤(tremor)6265.0004.5513.7843.544惊厥(convulsion)10714.8254.4913.6933.511运动障碍(dyskinesia)3704.6304.1033.5833.288头晕(dizziness)39273.9093.7683.1793.093感觉异常(paraesthesia)8233.7833.4963.0922.914多汗(hyperhidrosis)6093.7803.4493.0902.884呕吐(vomiting)15133.5463.3462.9462.818腹痛(abdominal pain)5632.8422.5912.4752.298肌无力(muscular 3922.7792.4882.4312.224 weakness)头痛(headache)27032.5492.4442.2692.192焦虑(anxiety)2712.7672.4232.4222.176不适(malaise)7472.6102.4102.3112.165肌肉骨骼病3462.6092.3212.3102.100 (musculoskeletal stiffness)感觉迟钝8772.4922.3162.2262.096 (hypoaesthesia)淋巴结病3782.4922.2292.2252.030 (lymphadenopathy)寒战(cold sweat)2242.3822.0622.1431.902活动受限(activities of 4092.1451.9301.9641.797 daily living impaired)胸痛(chest pain)4062.1351.9201.9561.789疲劳(fatigue)13992.0281.9151.8741.785荨麻疹(urticaria)13181.8311.7271.7161.632步态异常(gait 2351.9581.7051.8181.615 disturbance)肌痛(myalgia)6311.7811.6381.6761.558末梢水肿(oedema 5941.5411.4151.4771.369

续表1 HPV四价疫苗信号强度前47位的不良反应信号

Tab.1Top47adversereactionsignalsofHPVtetravalentvaccine

首选术语(PT)报告数(a)ROR95%CI下限(ROR)PRR95%CI下限(PRR) peripheral)呼吸困难(dyspnoea)8011.5211.4121.4601.367注射部位发热(injection 5691.5181.3901.4571.348 site warmth)注射部位肿胀(injection 2431.4591.2771.4071.250 site mass)疼痛(pain)14931.3301.2601.2961.235肿胀(swelling)4131.3401.2101.3051.191腰背痛(back pain)3831.3361.2021.3011.183皮肤发热(skin warm)3721.2381.1121.2151.103皮疹(rash)12921.1321.0691.1201.063关节痛(arthralgia)8411.1451.0671.1321.061流感样症状(influenza 2521.2101.0631.1901.058 like illness)无力(asthenia)8481.1191.0421.1081.039瘙痒(pruritus)8201.1011.0251.0921.023发热(pyrexia)18301.0751.0241.0681.022

表2显示，将二次筛选后所得到的HPV四价疫苗不良反应信号与HPV四价疫苗说明书中的不良反应进行对比筛选，出现一些新的不良反应信号，其主要分布在神经系统、全身性损伤、皮肤及其附件和肌肉骨骼系统。通过该研究发现HPV四价疫苗说明书中记载的主要不良反应基本包括在所列的信号之内，并且信号数据强烈。47个PT信号：说明书总结不良反应10个，说明书记载相关文献涉及的23个，未记载的14个。比较剔除用语不同但表达意思相同或相近的不良反应，挖掘出说明书未记载的14个不良反应信号有：皮肤及附件系统的脱发，多汗；肌肉骨骼系统的眼肌麻痹，肌无力；中枢神经和外周神经系统的意识丧失，惊厥，感觉异常，震颤；全身性损伤的胸痛，呼吸困难，末梢水肿；注射部位发热；流产；焦虑。上述发掘出现的新的不良反应信号在使用过程中也需要关注，如晕厥、脑神经损伤、意识丧失、跌倒等统计信号强烈，说明发生率较高，更应该在HPV疫苗使用过程中加强监控和防范。

针对HPV四价疫苗说明书中出现的晕厥不良反应，在本次研究中发现其不良反应信号最为强烈，建议负责的接种机构配备应对突发急性不良反应的药品及措施，接种者接种后应在原地休息0.5 h，1周内避免摄入易致过敏食物，如海鲜、鸡蛋等，避免进行强烈的体育锻炼[13]。此次研究的数据来自美国VAERS数据库，利用 ROR 法和 PRR 法挖掘了HPV四价疫苗的47个不良反应信号。国外说明书中瘀伤，红斑，注射部位疼痛、发热、肿胀等有关描述与信号列表描述有所差异，可能与接种者个体体质或接种操作人员的操作有关，也可能国内外对症状的描述用语差异有关。

表2 HPV四价疫苗不良反应信号累及系统与说明书对比

Tab.2Comparisonofadversereactionsignalinvolved-systemandrelevantdescriptionintheinstructionsofHPVtetravalentvaccine

累及系统有信号的首选术语说明书中的不良反应皮肤及其附件类疾病荨麻疹,皮疹,瘙痒,脱发,皮肤发热,肿胀,多汗荨麻疹,红斑,银屑病,硬皮病,皮肤变色,白斑肌肉骨骼系统疾病眼肌麻痹,关节痛,肌痛,肌无力,腰背痛,肌肉骨骼病肌痛,关节痛交感副交感神经系统疾病晕厥,呕吐晕厥,呕吐中枢及外周神经系统疾病头晕,头痛,意识丧失,惊厥,感觉迟钝,感觉异常,震头痛,头晕,脑脊髓炎,运动障碍,麻痹,多发性硬化综 颤,颅神经损伤,活动受限,偏头痛,运动障碍,步态 合征,运动神经元疾病,瘫痪,癫 异常全身性损伤发热,疲劳,疼痛,苍白,跌倒发作,流感样症状,不适,发热,无力,死亡,不适,过敏样反应,寒战,流感样症状 胸痛,寒战,无力给药部位反应注射部位肿胀,注射部位发热注射部位疼痛,注射部位肿胀,注射部位红斑,注射部 位瘙痒,注射部位瘀伤,注射部位血肿呼吸系统疾病呼吸困难支气管痉挛,咳嗽,肺炎,哮喘胃肠系统疾病恶心,腹痛恶心,胰腺炎,腹痛,腹泻,胃肠炎女性生殖系统疾病流产盆腔炎代谢及营养类疾病末梢水肿糖尿病视觉损伤视觉异常视神经炎神经紊乱焦虑失眠肝胆系统损伤淋巴结病淋巴结病红细胞异常溶血性贫血心外血管损伤紫癜免疫功能絮乱免疫系统疾病泌尿系统损伤尿道感染,肾盂肾炎,蛋白尿内分泌紊乱甲状腺炎,甲状腺功能亢进,甲状腺功能减退胶原组织损伤类风湿性关节炎,红斑狼疮综合征心肌、心内膜、心包及瓣膜损伤心肌炎

本研究使用的FDA疫苗数据库是基于自发呈报系统的数据，特点是样本量大，表述用语和上报人群多样化，覆盖范围广，上报操作简单。有些不良反应上报信息对病情和症状的描述与标准的医学专业术语存在差异，相关数据可能存在一定的局限性和缺陷，在数据应用时应当加以注意。如不良反应的表述与专业词汇具有差异，缺乏规范性；实际用药人数量未知，无法计算出不良反应实际发生率，可能存在低报和漏报现象；可能存在由于患者身体原因以及服用其他药物、食物等因素引起误报。因此，加强疫苗上市后的监测，可以尽早发现潜在的疫苗不良反应问题信号，并提出早期警告[14]，加以防范。

HPV四价疫苗在国内2017年才上市，目前九价疫苗正在推广上市之中，中国疑似预防接种异常反应数据还无法获得，笔者检索相关文献还没有不同人种接种HPV四价疫苗不良事件的研究。本次研究基于FDA疫苗数据库，结论主要反映欧美人种疫苗使用结果，亚洲人群和欧美人群可能会有种群差异，但可为亚洲人群提供参考依据。中国疾病预防控制中心已建立，相信将来中国的疫苗数据库会更加完善，能够为使用者安全使用疫苗和临床疗效确认提供大数据支持。