有机磷阻燃剂对核受体影响的研究进展分析

李军陶 毛露洁 张昊宇

浙江中医药大学生命科学学院 浙江 杭州 310000

1 有机磷系阻燃剂

随着卤代阻燃剂逐渐消失在人类的视野里，与之相比具有低烟、低腐蚀、价格低廉等特点的有机磷阻燃剂被广泛应用于家具、建筑、涤纶等织物材料行业以及其他的行业中。在美国的1994-2006年间，TDCIPP、TCIPP、TPHP等三种OPFRs的年生产量增加到3万多吨。由此可见，有机磷阻燃剂发展速度之迅速，需求量之大[1]。OPFRs通过非化学键被添加到产品中，因此很容易释放到我们所生活环境中，致使环境受到污染，也带来大量生命体的健康问题。有研究证明，TDCPP会造成大鼠体重明显下降，引起大鼠肝脏细胞损伤、合成功能下降，造成肝脏代谢功能紊乱，使肝脏遭受严重的损伤[2]，危害大鼠的生命健康。

2 OPFRs对各种激素类核受体生理作用的影响

2.1 OPFRs对甲状腺激素受体的影响

甲状腺激素（Thyroidreceptor hormone，TH）是一种非甾类激素即非类固醇激素，该类激素的种类和数量都很多，它们在人体的各个部位发挥功能，维持机体的稳定。一旦他们的NRs功能异常，会使得他们无法发挥本身的效用，从而造成对机体的危害。甲状腺激素受体（THR）由于本身的这一显著特质，会受到该激素的调节作用，导致机体合成TH的基因被TDCIPP影响，无法正常合成TH，引起机体内部的TH减少，减弱甲状腺/甲状腺激素受体下游信号通路，从而增加了患甲状腺疾病的风险。

2.2 OPFRs对过氧化物酶增殖物激活受体的影响

过氧化物酶增殖物激活受体（Peroxidaseproliferatorsacti vatereceptors，PPAR）有三个亚型：PPAR(α)、PPAR(β)、PPAR(γ)，对肿瘤和代谢性疾病都有很好的调节作用。研究表明三(2-丁氧基乙基)磷酸盐(TBOEP)在测试的最高剂量水平上与PPAR有较大的结合潜力，磷酸酯和PPAR的竞争性结合，减少了机体内的PPAR数量，影响PPAR与其配体的结合，从而削弱了其在体内的作用。

2.3 OPFRs对类固醇类激素受体的影响

（1）OPFRs对肾上腺皮质激素受体的影响

肾上腺皮质激素是一种类固醇激素，即甾类激素，其包括糖皮质激素和盐皮质激素等。有研究将盐皮质激素受体暴露于0.5μMTBOEP中，等待足够的时间后，与对照组相比，大多数与盐皮质激素受体(MR)表达的基因(11βhsdube2i,adrb2b)显著下调，可见，TBOEP可以影响MR介导的内分泌过程。OPFRs对糖皮质激素受体（GR）也有不利的影响，研究发现OPFRs具有通过GR对人的内分泌系统造成影响的潜能。

（2）OPFRs对性激素受体的影响

在一些研究中提到TPP和TCEP可改变睾丸中调节类固醇产生的相关基因的转录过程，表明OPFRs可能会抑制雄激素生成。在关于斑马鱼胚胎雌激素受体(ER)的研究中发现，暴露于0.5μMTBOEP时ER相关基因（er1、er2a、er2b）和其下游的相关基因（vtg4,vtg5,prg,ncorncoa3）明显上调，表明TBOEP能干扰ER下游相关通路。除母本化合物外，OPFRs的代谢物也表现出对人类NRs的激动性和拮抗活性，3羟基苯基二苯磷酸盐和4-羟基苯基二苯磷酸盐是三苯磷酸盐羟基化的代谢产物，他们表现出比母本更强的ERa和ERb激动活性，同时也表现出孕烷X受体(PXR)的激动活性以及与TPHP相同水平的AR拮抗活性。大多OPFRs对激素都有激动活性和拮抗活性，通过该方式干扰激素的功能，造成机体的代谢紊乱，增加了代谢性疾病发生的风险。

2.4 OPFRs对孤儿受体的影响

除类固醇和非内固醇类受体外，OPFRs对孤儿受体的干扰并没有在本综述里列举出来，但这并不代表有机磷阻燃剂对它没有影响，只是目前对于该类核受体的研究相比而言较少。作为核受体超家族的成员之一，它包括正肝X受体(liverXreceptors,LXRs)、法尼醇受体(farnesoidxreceptor,FXR)和肝受体同源物-1(liverreceptorhomo-logy-1,LRH-1)等，这些核受体介导的信号途径在调节胆固醇和胆汁酸代谢平衡方面起着非常重要的作用。LXR基因敲除的小鼠进一步证实ABCA1、ABCG1、ABCG5、AB-CG8均为LXR的靶基因，LXR通过调节这4种转运蛋白的生成从而维持胆固醇代谢的平衡。孤儿受体是核受体超家族中不可分割的一部分，和其他受体一样，在维持和调节机体的平衡上发挥着重要的作用。

3 结束语

综上所述，有机磷阻燃剂虽然取代了溴代阻燃剂成为当今阻燃增塑方面的热点对象，但是其对环境和生命体的污染干扰作用也逐渐显现。OPFRs一方面通过影响激素及其受体合成的相关基因，使其合成路径受到破坏，难以发挥生理学效应，导致代谢性疾病的发生；另一方面，OPFRs对很多激素受体存在拮抗和激动作用，异常激活或拮抗激素类受体介导的信号通路均会导致肥胖、二型糖尿病等慢性疾病的发生。然而，目前OPFRs对核受体的影响研究多数集中在甾类激素如雌激素和雄激素上，对其他激素特别如瘦素、脂联素等脂肪分泌的激素受体的调控研究较少。全面筛选及研究OPFRs对核受体的调控作用能为有机磷阻燃剂的健康风险提供毒理学数据。