手术还是辅助生殖？——卵巢子宫内膜异位囊肿合并不孕治疗中的医学抉择

李丹秀，刘淑娟，吕小慧，张泽宇，汪梦馨，李玲霞，邹 伟，王 建（空军军医大学：基础医学院，西京医院妇产科，陕西 西安 7003）

子宫内膜异位症（endometrioma，EM）是妇科常见多发病，全世界约1.76亿女性饱受EM病痛折磨，其中40%～50%的患者伴发不孕[1]。卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometrioma，OEM）是EM的常见类型，是影响卵巢功能、造成不孕的最常见的EM类型[2]。EM的治疗主要从药物治疗、手术及辅助生殖支持入手。其中，药物治疗只能改善症状，而无法根治；手术是根除病变的最佳选择，可提高生育能力，但对生殖性能的益处是有限的，且复发率高；辅助生殖技术也是一种有效的选择[2]。OEM合并不孕患者能否成功受孕、分娩，受年龄、病理类型、病变累计范围、既往治疗史等诸多因素的影响。就某一个特定患者而言，首选手术治疗或是辅助生育技术支持，仍然存在争议。本文分析了手术和辅助生殖在处理此类患者中的各种影响，提出针对个体化治疗环节中需要考虑的因素，加以分析总结，并提出建议，以期为OEM合并不孕患者临床决策提供帮助。

1 OEM造成不孕的可能因素

OEM造成不孕的原因研究诸多，可能与以下因素有关[3]：①卵巢功能减退。卵巢分泌的激素减少且活性降低，卵母细胞生长、成熟及质量受影响。②解剖结构改变。由于病灶的生长、反复出血及炎症反应，卵巢、输卵管、子宫解剖结构出现改变，影响拾卵、输卵、受精及胚胎着床。③盆腔微环境的改变。炎症因子等细胞因子刺激，导致子宫出现异常收缩，制约精子运输及胚胎着床。④OEM相关的深部性交痛导致性生活频率下降等。

2 手术治疗有助于妊娠，对生殖性能改善有限

手术对此类患者的作用存在争议。一方面，手术可减小或消除病灶，缓解症状，避免EM的持续进展，提高患者的自然受孕机会，降低辅助生殖成功率。另一方面，手术可能对已受损的卵巢储备功能造成进一步的破坏[4]。

2.1 手术可能有助于妊娠的原因

2.1.1 早期手术可早期明确诊断 多项研究证明女性EM的诊断存在延迟[5]，其中不乏青春期女性[6]。青春期女性EM的特点是存在红色病变，黏连形成和OEM形成。由于这种广泛黏连和OEM的存在，III～IV期的严重EM的发生率相当高[7]。有研究对直径仅1～2 cm的OEM内壁进行检查，可清楚地发现严重的炎症反应，新生血管形成以及活性子宫内膜样组织[8]。因此，囊肿大小不是该疾病侵袭性的标志。虽然《子宫内膜并位症的诊治指南》指出大于3 cm囊肿建议手术，但是否采取手术治疗不能仅基于该参数。

大多数关于EM对体外受精（in vitrofertilization，IVF）影响的研究，都是基于已经诊断为EM且正在进行治疗的妇女，很多没有诊断出EM的人群未计入其中。随着包括BCL6[9]在内的可靠的生物学标志物的出现，一些新的研究表明，IVF的结局会因为EM的漏诊而打折扣[10]。早期诊断EM，尤其是对于修订版-美国生殖医学学会（revised-American Sociery for Reproductive Medicine，r-ASRM）分期Ⅰ～Ⅱ期患者，腹腔镜卵巢囊肿剥除术后自然怀孕的妊娠率增加13.0%[11]，说明手术治疗OEM可改善患者妊娠结局，减少IVF的实施。

2.1.2 早诊断早治疗可降低卵巢功能的破坏 关于是IVF还是手术的争论多涉及到OEM而不包括其他良性卵巢囊肿，因为与那些局限于卵巢内、有明确囊壁界定的良性卵巢囊肿不同，OEM具有复杂性和致生育能力下降的特点。首先，其缺乏区分囊肿与正常卵巢组织的囊壁。OEM有囊壁的假象是由假性囊肿结构下的组织纤维变性形成的[12]。其次，小于4 cm的OEM已经出现纤维变性，与对侧正常卵巢皮质相比，早期卵泡形态闭锁明显增多，提示OEM本身对卵巢储备功能有不良影响[13]。

对OEM早期诊断与治疗增加了降低卵巢纤维化和保留卵巢床的血管化的机会。早期对较小囊肿进行手术治疗将减少卵巢损伤。并可减轻疼痛，术后12个月内自然受孕率可以达到50%～60%[14]。

2.1.3 手术处理EM可改善IVF结局 患有OEM患者的卵巢显示出卵泡数目减少，Burnout假说可以部分解释患者卵巢储备减少的机制。OEM的形成可以引起卵巢皮质的局灶性炎症，导致卵巢皮质结构改变，表现为大量纤维化和维持卵巢皮质特异性的间质丧失。卵泡密度的局灶降低可能与卵泡发育失调的恶性循环有关，最终导致休眠卵泡储备的耗尽。有研究证明，对于EM合并不孕患者，即使是整倍体胚胎移植，IVF的成功率不到50%[15]，而手术治疗可以改善妊娠结局。研究中29名IVF失败的夫妇，在经过腹腔镜手术治疗EM后，22名怀孕，其中15名自然受孕，7名经过再次IVF受孕[16]。证明在IVF前通过手术确定诊断并改善盆腔状态，也将全面提高IVF的总体成功率。

2.2 手术选择原则及手术技巧

2015版中华医学会《子宫内膜异位症的诊治指南》指出，对EM相关不孕症患者，尤其是囊肿直径大于4 cm、不孕时间长者，应首选腹腔镜囊肿剔除术，分离囊肿与周围的黏连，开窗吸尽囊内液体，冲洗后剥离囊壁[17]。创面以低功率的电凝或缝合止血，手术时尽量保护正常的卵巢组织，同时行宫腔镜检查和输卵管通液术。其实临床操作中仍需考虑诸多因素，因此手术适应证仍无定论。年轻女性；不孕时间小于4年；男方精液指标正常；子宫正常或可治疗的子宫不孕因素；排卵正常或易治疗的排卵障碍；可选的非手术治疗方法有限；适宜行腹腔镜手术的患者；无腹腔镜手术禁忌证；患者能够接受6～15个月的间歇试孕期等均为应考虑的适应证。生长迅速、超声提示囊肿性质可疑、妊娠过程中潜在破裂风险、IVF前无法取到正常卵巢组织中的卵泡也是手术指征。

手术操作必须尽量减少对卵巢的损伤（不论剥除或者消融技术）。为此，需要有经验的手术医生和适宜的手术方法。EM手术的专业水准与随着OEM壁一同剥除的卵巢组织量呈负相关[18]。事实上，手术医生的经验会影响IVF妇女手术后的活产率[4]。

消融技术为通过双击电凝、CO2激光、等离子能量汽化等技术破坏囊壁。汽化技术能快速、容易地汽化囊肿的内壁，对正常的卵巢皮质热损伤最小。有文献报道对于一些大的OEM（超过5～6 cm），可以采取两步法：第一次腹腔镜手术活检明确诊断，应用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRHa）3个月；第二次腹腔镜对内壁进行消融。经GnRHa治疗3个月，OEM的大小可以减少到50%。窦卵泡计数和抗菌勒激素（anti-Mullerianhormone，AMH）水平测定结果显示：两步法对卵巢功能的损害较之OEM剥除术要小[19]。

联合手术法兼具剥除和消融两种方法的优点。先采用剥除法切除大部分的OEM，如果剥除过程中引起出血或者剥离界限不清，则停止囊肿剥除，减少切除正常卵巢组织以及卵巢门而引起出血的风险，然后采用消融技术去除卵巢门附近残留的囊壁。必须仔细消融所有残留的囊壁以避免复发。在一项使用联合技术的研究中，术后6个月阴道超声检查结果提示基础窦卵泡数（antral follicle count， AFC）和卵巢体积正常[20]。

3 首选辅助生育技术的原因与时机

3.1 手术是引起卵巢功能减退的主要原因之一

有研究发现，无论单侧或双侧OEM剥除术后，3个月、 1年后的AMH水平均明显下降，双侧手术者下降更明显[20]。另一项研究显示，手术后AMH下降40%，与未手术卵巢相比，手术侧卵巢AFC下降，成熟卵泡生成减少，无法获得成熟卵母细胞风险增加[21]，同时，影响的严重程度受到很多因素影响，比如术者的手术理念、经验及操作方式等。

3.2 IVF前手术并未改善周期结局

有研究显示，IVF前处理OEM，并没有改善周期结局，相反在周期中需要更高剂量的促性腺激素，卵巢刺激时患者血清E2水平较低，而同时患者还需要承担腹腔镜手术的风险与额外费用，拖延了她们怀孕的时间[22]。

3.3 较大年龄患者应早开始IVF

医生在综合考虑OEM的直径和超声情况，双侧或单侧病灶，是否伴随剧烈疼痛，男性情况，年龄大，卵巢贮备减少等问题给出更个体化的建议。IVF在35岁以上的患者中的大多数情况下应是优先选择，特别是在推迟到40岁，自然生育能力已经下降，合并其他部位EM可能性较大，尽快怀孕实际上是大多数夫妇的首先选择。即使手术和IVF的成功率相似，后者也有望更早获得成功。

3.4 手术是否能提高IVF结局有待商榷

患者接受腹腔镜卵巢囊肿剔除术，必然承担疾病复发（实际复发率并不低）、手术相关感染、血管损伤出血、术后卵巢功能衰退（20%）和费用的增加这些问题[23]。如果手术目的是解决疼痛、提高生活质量，这些风险是值得承担的。但若为提高IVF结局，却有待商榷。新版2014年欧洲人类生殖及胚胎学会（The European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）在OEM的处理上进行了更加保守的修改，既往2005年ESHRE指南指出：EM合并不孕症的诊疗是根据囊肿大小建议手术指征，而不考虑症状或其他条件。新版指南指出手术不单纯依赖囊肿大小，同时考虑为了解决疼痛或恶变或方便取卵[18]。

因此，在综合考虑患者年龄、卵巢储备功能、是否合并其他原因不孕因素等条件后，建议以下患者可以考虑首选辅助生殖技术受孕：①早期EM合并有其他不孕原因者，如男性因素、输卵管梗阻性原因等；②年轻，囊肿直径＜4 cm，卵巢功能正常，有其他不孕因素者；③高龄（年龄＞35/40岁），卵巢功能减退者；④复发性OME可考虑囊肿穿刺后辅助生殖，⑤EM生育力指数（EFI）评分＜3分者。

4 关于手术还是辅助生殖支持的思考：做到手术治疗与辅助生殖支持的临床协同

4.1 充分告知及知情同意

能够提供有用信息给OEM合并不孕患者手术还是IVF的高质量随机对照研究不多，可获得的目前关于OEM诊治的多个指南在某些点上还存在相互矛盾。从患者的角度来看，这两个管理策略迥异，涉及到多个临床和个人方面的问题，而不单纯是哪个方法的怀孕率高的问题。因此，与患者共享，让患者知情的决策是必须的。为了达到平衡，这需要在手术和IVF都能提供的多学科环境下进行深入和透明的信息沟通，告知患者两种方法治疗的有效性，以及各自可能的风险、费用等问题，针对患者自身疾病特点分析两种治疗手段对她的利弊平衡。

4.2 根据多因素个体化选择方案

卵巢EM疾病的复杂性决定了每一位患者都可能因为不同的变量因素导致最终的选择不同。这些个体化变量包括：患者内异症分期、囊肿直径、单侧还是双侧患病、卵巢储备、年龄、是否为复发、是否合并其他原因不孕、男性指标是否正常、患者能否接受6～15个月的间歇试孕期、是否有可获得的经验丰富的手术医生或生殖内分泌医生、是否在本次寻求医疗处置前已接受了药物治疗等。临床医生应当根据这些变量反复斟酌并与不孕夫妇双方进行充分沟通，最终选择合适的治疗方法。

4.3 术前/助孕前药物处理及术后妊娠率评估的价值

目前为止，术前用药，如GnRHa，缺乏结论性的数据证实其能改善妊娠率。2014年ESHRE指南关于EM合并不孕症的诊疗建议：对于EM相关不孕症患者，不推荐使用激素治疗抑制卵巢功能来改善不孕症状（A级证据），临床医师也不应当在术后给予患者辅助激素治疗来提高自然受孕率（A级证据）。由于OEM造成不孕的原因众多，单纯助孕技术并不一定能克服全部不孕因素，因此在IVF-ET前应用药物控制EM病灶活动，从理论上可以改善助孕结局。也有荟萃分析支持EM合并不孕患者IVF/ICSI前长时间（3～6个月）应用GnRHa，与对照组相比，临床妊娠率增加至4倍以上[24]。我国《子宫内膜异位症的诊治指南》[19]指出：EM患者IVF-ET前使用GnRHa预处理3～6个月，有助于提高妊娠成功率。用药时间长短依据患者EM的严重程度、卵巢储备功能进行调整。

另外，临床医生在行OME手术时要重视生育力指数EFI的评分。显而易见，基于患者的病史因素，手术因素及r-AFS评分的EFI评分，只有在接受了手术探查的患者可以得到准确数据。如0～3分的自然妊娠率仅为10%，而9～10分者则可达70%以上。因此在接受手术后的患者，医生可以根据准确的EFI评分，给予尽快选择辅助生殖技术助孕还是期待自然受孕的建议。EFI评分应作为OME手术记录里的标准配置之一。

综上所述，目前针对OEM合并不孕，目前关于EM诊治的多个指南给出的建议存在局限性，这类患者的治疗不仅仅是医学科学问题，也包含人文伦理问题、社会学问题等，需要临床医生多层次综合考虑，才能做出最佳的选择。