NLRP3 与自身免疫病的研究进展

侯晓婷 曾常茜*

（大连大学医学院，辽宁 大连116622）

自身免疫病是机体对自身抗原发生免疫应答而导致自身组织损伤的疾病。越来越多的研究发现NLRP3 炎性小体作为固有免疫的重要组分参与机体免疫反应，NLRP3 与系统性红斑狼疮、1 型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性硬化症、炎症性肠病等多种自身免疫病的发病和进展有关[1-5]。本文对NLRP3 与自身免疫病的研究加以综述，为自身免疫病的更多研究提供实验依据。

1 NLRP3 概述

NLRP3 炎症小体是主要由NLRP3 蛋白、凋亡相关点样蛋白（apoptosis associated speck like protein containing a CARD，ASC） 和半胱氨酸蛋白酶效应器caspase-1 组成的复合体，NLRP3 炎症小体形成激活caspase-1，活化的caspase-1 进一步诱导促炎性细胞因子IL-1β 和IL-18 的成熟和释放，引起一系列的炎症反应，并促进细胞炎性坏死。炎症小体是一种细胞溶质多蛋白复合物，在多种细胞损伤的反应下形成，以促进caspase-1 的邻近诱导的自动处理[6]。许多发现表明NLRP3 和新陈代谢之间有着密切的相互作用。NLRP3 炎性小体参与多种疾病的发病和发展，包括炎症性肠病、系统性硬化以及其他自体免疫疾病。

2 NLRP3 与自身免疫病

2.1 NLRP3 与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）特征是自身抗体和细胞因子的过度分泌，导致多器官功能障碍[1]。陈斯玲等[7]检测发现SLE 患者NLRP3 炎症小体、IL-1β 和IL-18 的水平均升高。Ma Z Z 等[8]研究NEK7-NLRP3 炎症信号通路在SLE 患者PBMCs 中的表达，检测出NEK7-NLRP3 复合物的表达可能有保护SLE 发病的作用，并抑制疾病的发展强度。范萍等[9]分组对照观察得出狼疮鼠与健康鼠对比，IL-1β 蛋白表达升高，NLRP3 表达亦升高。Li X J 等[10]说明一些免疫复合物，包括双链DNA/抗双链DNA 免疫复合物和氧化低密度脂蛋白免疫复合物，已经证明可以诱导NLRP3 炎症体的激活，提示NLRP3 炎症体可能在SLE 中被触发。所以，NLRP3 炎症体影响SLE 的发生和发展，可成为治疗的新手段。

2.2 NLRP3 与1 型糖尿病

1 型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）是由胰岛素合成缺陷引起的疾病，主要是由于自身免疫介导的对胰腺β 细胞的破坏所致。Qiu Z 等[2]建立糖尿病大鼠模型，发现糖尿病大鼠的NLRP3 炎症激活。除此以外，邱珍等[11]研究发现1 型糖尿病大鼠心肌NLRP3 表达水平上升，caspase-1、ASC 和IL-1β 同样表达上调，糖尿病大鼠心肌细胞焦亡可能与NLRP3 炎症小体活化有关。Liu H 等[12]采集T1DM 患者血单个核细胞和粒细胞（granulocytes，GCs）。检测发现T1DM患者外周血单个核细胞和GCs 中NLRP3、caspase-1 和IL-1β 表达明显下调。由此可见，NLRP3 与1 型糖尿病的发病相关，NLRP3 信号通路的靶向性可能有助于糖尿病的治疗。

2.3 NLRP3 与类风湿性关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）影响关节，最终导致关节畸形，并影响身体其他部位。Fu Q 等[13]采用脂多糖诱导人RA 成纤维细胞样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）反应，此外，还通过Western blot 评估NF-κB/NLRP3 途径中涉及的因子，发现RA 小鼠NLRP3 的表达水平升高。在RA 进展过程中，FLS 开始分泌大量促炎细胞因子，包括IL-1β、TNF-α 和IL-18，这在滑膜中创造了一个炎症环境，并有助于关节的破坏。Guo C[14]等用Western blot 检测RA 患者滑膜组织中NLRP3 的炎症活化，发现RA 患者滑膜中NLRP3 炎症小体高度活化。类风湿关节炎患者CD4-T 细胞中NLRP3 炎症小体激活，NLRP3炎症小体通过增强Th17 细胞分化在RA 中起致病作用[15]。Dong X 等[16]采用免疫组化法发现RA 患者NLRP3 炎症小体激活，ACPA+RA 患者IL-1β 水平升高，表明NLRP3 炎症小体在RA 患者中激活并表达，参与RA 的机制。

2.4 NLRP3 与系统性硬化症

系统性硬化（systemic sclerosis，SSc）是一种以炎症、血管问题、细胞因子失调和最终纤维化为特征的特发性自身免疫性疾病。有重要证据表明，通过Toll 样受体和NLRP3 炎症细胞的活性，天然免疫应答上调产生大量细胞外基质蛋白，引起纤维化[4]。Artlett C M等[17]检测野生型和NLRP3 缺陷小鼠成纤维细胞，发现NLRP3 炎症体在SSc 纤维化中是不可缺的，NLRP3 炎症小体和caspase-1 可能在成纤维细胞的表达中起一定作用。炎症体的激活促使SSc 成纤维细胞胶原合成增加。在未知的外界损伤下，NLRP3 活性和IL-1β 产生的增强可能是导致疾病进展的原因[18]。以上研究均表明，NLRP3 在系统性硬化症的发病机制中有很关键的参与。

2.5 NLRP3 与炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）常见于慢性胃肠道炎症和复发性炎症。研究发现NLRP3 炎症激活后对慢性肠道炎症有很大的影响，IL-1β 和IL18 成熟后参与结肠炎和结肠炎相关的结直肠癌的发展[19]。NLRP3 上调会对肠道微生物群产生影响，从而提高其影响调节性T 细胞的能力。NLRP 3 缺乏可能导致调节细胞数量减少，从而增加粘膜炎症[20]。Chen X L等[6]研究观察到IBD 组织中caspase-1、NLRP3 表达显著上调。Tourkochristou E 等[21]发现基因变异可能导致NLRP3 活性增强或降低，影响IBD 等病理条件下的微环境平衡和炎症状态。NLRP3 炎症基因相关的突变或多态性通过多种方式参与IBD的易感性。由此可见，NLRP3 对IBD 的发病机制有重要影响。

3 结论

综上，NLRP3 对系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化症、1 型糖尿病、炎症性肠病有重要影响。尽管已有大量的研究证明NLRP3 与自身免疫病发病机制相关，但对NLRP3 抑制剂的研究少之又少，抑制其活化的通路还不够清楚，抑制NLRP3 来治疗自身免疫病的技术尚不成熟，更多的NLRP3 抑制剂有望加以研发，相信随着未来更多更发达的科技研究，NLRP3 作为一项新的治疗靶点，能够得到更多更详细的认知应用。