我院AECOPD住院患者用药合理性评价

周振强，杨 欢，刘雅滢

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续气流受限(其气流受限不完全可逆，多呈进行性发展)为特征的可以预防和治疗的疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指COPD患者一种急性起病的过程，其特征是呼吸系统症状恶化(典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性)超出日常的变异，并导致需要改变药物治疗[2]。

临床药师通过调查我院呼吸科及ICU 2018年1-12月主要诊断为AE住院患者的治疗用药情况，参考相关指南制定评价标准，针对支气管扩张剂、糖皮质激素、抗菌药物以及质子泵抑制剂的用药情况，从药物选用、联合用药、给药剂量、给药频次、给药方式等方面进行合理性评价，发现临床上药物治疗方面存在的不合理现象，探讨临床药学监护要点，为AECOPD的合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 通过医院HIS系统提取出院日期为2018年1-12月、出院诊断主要为AECOPD的呼吸科病历，共计108份。经人工查阅整理，获得有效病历104份。

制定AECOPD住院患者病历和用药情况调查表，包括:①患者基本信息(住院号、病历号、姓名、性别、年龄、出院诊断、住院时间);②患者入院病情(包括现病史、既往史、个人史、家族史);③辅助检查(血常规、降钙素原检测、C-反应蛋白检测、胸片或CT片、血气分析、肺功能检查);④用药情况(药品名称、单次给药剂量、给药方式、给药频次、给药疗程)。

1.2 分析方法 根据《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》、《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》、《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》、《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》以及《湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则(试行)》等相关指南制定合理性评价标准，对每位患者的疾病严重程度以及支气管扩张剂、糖皮质激素、抗菌药物以及质子泵抑制剂的用药情况逐一进行合理性评价。最后对以上评价结果进行统计分析。

1.3 用药合理性评价标准

1.3.1 支气管扩张剂和激素初始用药方案选择标准 参考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》制定AECOPD支气管扩张剂和激素初始用药方案合理性评价标准:对于AECOPD患者，如果首选短效β2受体激动剂(SABA)效果不显著，则可以依次加用短效抗胆碱能药物(SAMA)、茶碱。其中SABA、SAMA优先选用吸入制剂，茶碱宜静脉低剂量使用。AECOPD住院患者宜在应用支气管扩张剂的基础上加用糖皮质激素口服或静脉治疗[2]，优先推荐口服泼尼松。口服激素治疗也可以用布地奈德混悬液单独雾化吸入替代治疗。

普通病房治疗的患者根据疾病严重程度不同可以采用以下措施:①增加短效支气管扩张剂的剂量和/或次数(吸入给药);②联合应用短效β2受体激动剂和短效抗胆碱能药物(吸入给药);③加用糖皮质激素(口服或静脉给药)[2]。

入住ICU治疗的患者根据疾病严重程度不同可以采用以下措施:①应用气动雾化装置雾化吸入短效β2受体激动剂、异丙托溴铵或复方异丙托溴铵;②如果患者已经进行呼吸机治疗，考虑应进行定量雾化吸入;③如果患者耐受，给予泼尼松口服治疗，如果患者不耐受口服，则可以使用相等剂量的糖皮质激素进行静脉滴注;④考虑给予糖皮质激素吸入治疗[2]。

根据以上标准对患者入院第1天的支气管扩张剂与激素联合用药情况进行合理性评价。

1.3.2 抗菌药物初始用药合理性评价标准 参考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》和《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》制定抗菌药物用药合理性评价标准:对于细菌性感染指标(包括白细胞计数、中性粒细胞百分比、降钙素原、C-反应蛋白)阳性的人群，对于影像学检查异常(包括肺纹理增强和/或肺内出现炎症)的人群，对于以上实验室及影像学检查结果均无阳性指征但出现痰液变脓临床症状的人群，均可给予抗菌药物治疗。

本次研究参考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》中对初始经验性抗菌治疗的建议，将上述有抗菌药物使用指征的AECOPD患者分成2组:A组无铜绿假单胞菌感染危险因素，B组有铜绿假单胞菌感染危险因素。

对于3个月内有住院史的人群;对于1年内使用抗菌药物超过4次或近3个月内有抗菌药物应用史的人群;对于病情严重(FEV1%pred<30%)的人群;对于应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松超过10 mg/d)的人群，均应考虑可能感染铜绿假单胞菌(B组)。对于A组患者，主要依据急性加重的严重程度、当地耐药状况、费用和潜在的依从性选择给予左氧氟沙星、莫西沙星或阿莫西林/克拉维酸(A组药物)。对于B组患者，如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星;需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物(B组药物)。

B组药物包括:①抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:哌拉西林、磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林等;②三代头孢类菌素:头孢他啶、头孢哌酮;③四代头孢:头孢吡肟等;④碳青霉烯类:亚胺培南西司他丁钠、美罗培南;⑤单环β-内酰胺类:氨曲南;⑥氨基糖苷类:庆大霉素、依替米星、阿米卡星等;⑦喹诺酮类:环丙沙星、左氧氟沙星;⑧其他:多黏菌素、磷霉素等。对于指南中推荐而我院没有的抗菌药物，则可选用同类、抗菌谱相似的品种。

根据以上标准对患者入院第1天的抗菌药物使用情况进行合理性评价。

1.3.3 质子泵抑制剂用药合理性评价标准 参考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017更新版)》、《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》、《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》以及《湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则(试行)》，制定质子泵抑制剂用药合理性评价标准:对于有消化道溃疡或有消化道出血病史的人群，对于使用糖皮质激素联用非选择性非甾体抗炎药(无论何种剂量)的人群，对于糖皮质激素给药剂量(以泼尼松为例)大于 0.5 mg/(kg·d)的人群，对于低剂量使用吸入用糖皮质激素合并有低氧血症[PaO2低于(100-0.3×年龄)-5 mmHg]的人群，均可予以质子泵抑制剂预防胃黏膜损伤。

预防性应用质子泵抑制剂的剂量为标准剂量(常用质子泵抑制剂的标准剂量分别为:奥美拉唑20 mg/d=兰索拉唑30 mg/d=泮托拉唑40 mg/d=雷贝拉唑10 mg/d=埃索美拉唑20 mg/d=艾普拉唑10 mg/d)。质子泵抑制剂给药疗程取决于所用非甾体抗炎药或糖皮质激素的疗程。首选口服给药，不能口服者才考虑静脉给予。根据以上标准对患者住院期间质子泵抑制剂的用药情况进行合理性评价。

2 结果

2.1 患者基本情况 提取的104份病历中，男64例，女40例，平均年龄69.99岁，最小45岁，最大90岁，平均住院时间12.43 d，最长53 d，最短2 d。既往吸烟者72例，其中43例已戒烟。普通住院治疗患者69例，ICU患者35例。

2.2 药物使用情况

2.2.1 支气管扩张剂与激素联合用药 104例患者均单独使用了支气管扩张剂或联合使用支气管扩张剂和糖皮质激素。支气管扩张剂与激素联合用药情况见表1。

经用药合理性评价，发现用药不合理24例，占使用支气管扩张剂和糖皮质激素患者的23.08%，不合理用药病例中全部未选用短效β2受体激动剂，还有部分没有选用糖皮质激素，具体情况见表2。结合表1可见，24例未给予SABA吸入治疗的患者中，13例选用了茶碱低剂量静脉给药，11例选用了长效支气管扩张剂(LABA或LAMA)吸入给药，本次研究认为其药物选用不合理。另外，呼吸科和ICU各有1例给予患者复方甲氧那明胶囊(SABA+茶碱)口服治疗，给药方式不合理。

2.2.2 抗菌药物 104例患者中，有99例(95.19%)使用了抗菌药物，本研究中将有抗菌药物使用指征的患者根据指南[2]中有无铜绿假单胞菌感染危险因素分为A、B 2组，其中无铜绿假单胞菌感染危险因素(A组)35例，有铜绿假单胞菌感染危险因素(B组)64例。经用药合理性评价，发现用药不合理33例，占使用抗菌药物患者的33.33%，其中主要是抗菌药物品种选用不合理，少数无指征使用抗菌药物，具体不合理情况见表3。

表1 支气管扩张剂与激素联合用药情况

注：除特殊标注外，SABA、SAMA均为吸入给药，茶碱均为静脉给药，激素为口服给药、静脉给药、吸入给药3项中的1项。GCs为糖皮质激素，SABA为短效β2受体激动剂，SAMA为短效胆碱能受体拮抗剂。合理性评价标准中对于是否需要长效支气管扩张剂(LABA、LAMA)并无明确规定，所以将LABA和LAMA合并为长效支气管扩张剂;为了便于观察用药情况统计结果，无论是否合并长效支气管扩张剂，将联合使用超过3种支气管扩张剂和糖皮质激素的情况合并同类项

表2 支气管扩张剂与激素联合用药不合理情况

注：ICS为吸入用糖皮质激素，SCS为全身糖皮质激素

表3 抗菌药物初始用药不合理情况

注：A组药物为指南中推荐感染性指征阳性但无铜绿假单胞菌感染危险的患者使用的抗菌药物或相同品种药物，B组药物为指南中推荐感染性指征阳性且有铜绿假单胞菌感染危险的患者使用的抗菌药物或相同品种药物

2.2.3 质子泵抑制剂 104例患者中，有47例(45.19%)使用质子泵抑制剂，经用药合理性评价，发现用药不合理24例，占使用质子泵抑制剂患者的51.06%，其中较多病例给药方式不当，部分无指征用药和给药频次过多，具体不合理情况见表4。本次研究47例使用PPIs的患者中，有15例口服给药，32例静脉给药。对于静脉给予质子泵抑制剂的患者，如果在其使用PPIs的疗程中给予了其他口服药物(且口服药物与PPIs无配伍禁忌)，则认为该患者能够口服药物却直接静脉给药，本次研究认为其给药方式不当。

表4 质子泵抑制剂用药不合理情况

3 讨论

AECOPD的药物治疗因人而异，需从病因、诱因、疾病严重程度、并发症、药物特点和患者的治疗反应等多方面综合考虑。支气管扩张剂、糖皮质激素是治疗AECOPD的主要药物[3-6]。虽然指南提出长效支气管扩张剂治疗AECOPD的效果并不确定[2]，但有研究指出，GCs与LABA联合使用的临床疗效优于单独使用[7-10]，除常规治疗外加用LAMA治疗的临床疗效优于仅进行常规治疗[11-13]，因此，临床上长效支气管扩张剂仅作为辅助治疗。本次研究显示，临床上存在直接选用长效支气管扩张剂替代短效支气管扩张剂的现象，认为药物选用不合理。指南中指出，茶碱类药物扩张支气管的作用弱、治疗窗窄，但其作用机制、作用部位、药代动力学不同，有益于缓解症状，所以茶碱应该在短效支气管扩张剂疗效不佳的情况下才可以加用，且应以低剂量、静脉给药为宜[2]。本研究发现，临床应用中存在未使用短效支气管扩张剂就使用茶碱的现象，认为初始治疗药物选用不合理。指南推荐AECOPD住院患者在使用支气管扩张剂的基础上加用GCs，但临床上可能考虑到GCs的不良反应较多，所以在普通住院患者初始治疗方案中并未选用GCs[2]。

COPD的急性发作常由感染引起，因此，临床上常经验性地给予患者抗菌药物进行冶疗，这些患者中一部分可能是非感染性或非细菌性的。因此，对AECOPD患者，应当尽早给予感染性指标的相关检查，判断是否为细菌感染，同时，结合患者症状以及近期住院、用药等情况经验性判断是否有铜绿假单胞菌感染的风险，采用不同的治疗方案以阻止病情发展。从表4中可见，一些抗菌药物存在品种选用不合理的现象，尤其是具有铜绿假单胞菌感染危险因素却未选用相应药物的患者占多数，临床上对于抗菌药物的使用应当注意尽早识别、准确用药，及时阻止病情发展。

国内对于使用GCs的AECOPD患者常会给予PPIs预防胃黏膜损伤，但目前相关指南上并没有充分证据支持PPIs可以减少GCs的胃肠道不良反应。国外仅有的一些研究数据均显示GCs导致消化道溃疡的发生几率较小，并无明确证据表明使用GCs会增加AECOPD患者消化道溃疡的风险，预防使用PPIs在全身性GCs应用患者中的作用尚不明确[14]。另外，长期使用PPIs的人群会出现一些如骨质疏松、肠道感染、缺铁性贫血等潜在的不良反应，还可增加社区获得性肺炎的风险(尤其是有合并症或年老体弱的患者)[15-18]。因此，临床上对于该类患者，应先对应激性溃疡高危因素进行风险评估，再考虑是否使用PPIs，尽量避免出现滥用PPIs的现象。本次研究中，对于PPIs用药合理性评价标准的制定，除了参考相关指南外，也参考了临床医生的意见，认为高危人群使用PPIs是合理的。由于PPIs是预防性用药，因此，本次研究采用《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》中的推荐意见，认为预防性应用PPIs应为每日1次标准剂量。