中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、β人绒毛膜促性腺激素和宫腔团块最大直径对葡萄胎预后的预测价值

张素素 邵军晖 张六连

(江西省新余市妇幼保健院妇科，新余市 338025，电子邮箱：18329418919@163.com)

葡萄胎是一种良性妊娠滋养细胞疾病，可恶变为侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌等妊娠滋养细胞肿瘤，60%的妊娠滋养细胞肿瘤继发于葡萄胎，目前临床上尚缺乏预测葡萄胎恶变的简单有效指标。研究显示，慢性炎症与肿瘤细胞浸润转移有关，对肿瘤的发生发展具有促进作用[1-2]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)作为机体炎症反应的生物标记物，可直观地反映机体的炎症状态和全身免疫系统状态。目前，国内外关于NLR和PLR与葡萄胎发生发展的关系研究较少。本研究探讨NLR、PLR、人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)和宫腔团块最大直径团对葡萄胎预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2010年1月至2017年1月在我院就诊的81例葡萄胎患者的临床资料。所有患者均经临床和病理确诊[3-4]。纳入标准：(1)具备完整的临床资料；(2)至少随访1年；(3)所有患者清宫前均未使用影响血细胞计数的药物。排除标准：(1)合并急慢性炎性疾病；(2)治疗1周内无血常规资料者；(3)合并严重的肝肾疾病、血栓及出血性疾病、自身免疫系统疾病；(4)合并恶性肿瘤。根据随访过程中葡萄胎是否发生恶变(妊娠滋养细胞肿瘤)分为恶变组(均为侵蚀性葡萄胎)12例和非恶变组69例。本研究经我院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 (1)收集患者的一般情况，包括年龄、怀孕天数、孕产次、流产次数等。(2)收集患者清宫前末次全血细胞计数，计算NLR与PLR。(3)收集患者清宫前末次血β-HCG值、B超及妇科检查情况。

1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验，其中血β-HCG值不符合正态分布，进行对数转换后的lgβ-HCG为正态分布，比较采用t检验，其余非正态计量资料以[M(P25，P75)]表示，比较采用秩和检验。诊断价值采用受试者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线分析。ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)越接近于1，说明诊断效果越好，即AUC在0.5～0.7时有较低的诊断准确性，AUC在0.7～0.9时有一定的诊断准确性，AUC在0.9以上时有较高的诊断准确性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床指标比较 两组患者的年龄、怀孕天数、孕次、产次、流产次数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。恶变组患者的NLR、PLR、lgβ-HCG、宫腔团块最大直径均大于非恶变组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组葡萄胎患者的临床指标比较

2.2 NLR、PLR 、lgβ-HCG、宫腔团块最大直径判断葡萄胎预后的价值 根据ROC曲线，当NLR=3.16时，约登指数最大为0.561，AUC为0.784(P<0.001，95%CI：0.758～0.809)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为87.0%，特异度为69.1%；当PLR=179.96时，约登指数最大为0.562，AUC为0.784(P<0.001，95%CI：0.763～0.804)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为79.7%，特异度为76.5%；当lgβ-HCG=5.62 mIU/mL时，约登指数最大为0.609，AUC为0.861(P<0.001，95%CI：0.840～0.882)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为76.2%，特异度为84.7%；当宫腔团块最大直径=8.05 cm时，约登指数最大为0.562，AUC为0.777(P<0.001，95%CI：0.743～0.811)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为70.5%，特异度为85.7%。见图1。

图1 NLR、PLR、lgβ-HCG、宫腔团块最大直径判断葡萄胎预后的ROC曲线

3 讨 论

葡萄胎是一种良性疾病，其在亚洲发病率约为0.2%，在欧洲和北美约为0.1%[1]。15%～20%的葡萄胎患者恶变为妊娠滋养细胞肿瘤[5]。妊娠滋养细胞疾病尤其是妊娠滋养细胞肿瘤对患者的健康及生活质量有严重影响[6-7]。60%的妊娠滋养细胞肿瘤继发于葡萄胎，主要是由滋养细胞过度侵袭所致[8]。近年来，有研究显示慢性炎性反应可产生基因毒性应激，炎性反应的各个阶段均有助于多种肿瘤的产生，尤其与肿瘤的浸润转移有关[1-2]，炎症已成为肿瘤研究领域的热点。

研究显示，葡萄胎恶变的高危因素有HCG>100 000 U/L、子宫明显大于相应孕周、卵巢黄素化囊肿直径>6 cm等[3]。本研究结果显示，当lgβ-HCG=5.62 mIU/mL时，约登指数最大为0.609，AUC为0.861(P<0.001，95%CI：0.840～0.882)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为76.2%，特异度为84.7%；当宫腔团块最大直径=8.05 cm时，约登指数最大为0.562，AUC为0.777(P<0.001，95%CI：0.743～0.811)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为70.5%，特异度为85.7%。陈雨薇等[9]的研究结果显示血lgβ-HCG可用于预测葡萄胎恶变，这与本研究结果相似，但陈雨薇等未发现宫腔团块最大直径可预测葡萄胎恶变，与本研究结果不同，可能与两个研究的样本量大小不同有关。

研究表明，在多种肿瘤组织中，中性粒细胞增多，其分泌的一系列炎症介质也相应增多，这些炎症介质可引起氧化应激、细胞损伤等，进而导致基因损伤，从而促进肿瘤的增殖、浸润和转移[1-2,10]。淋巴细胞可反映宿主的免疫功能，淋巴细胞比例与机体的抗肿瘤能力呈正相关。作为非特异性炎症反应指标，NLR和PLR已被证实与乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤的预后相关[11-13]。Zhang等[14]研究发现，侵蚀性葡萄胎患者的血红细胞分布宽度、淋巴细胞绝对值计数、NLR及PLR均明显高于健康人。本研究结果显示，恶变组患者的NLR、PLR均大于非恶变组(均P<0.05)，高NLR、PLR者葡萄胎预后不良，提示两者可作为预测葡萄胎恶变的参考指标。ROC曲线分析结果显示，当NLR=3.16时，约登指数最大为0.561，AUC为0.784(P<0.001，95%CI：0.758～0.809)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为87.0%，特异度为69.1%；当PLR=179.96时，约登指数最大为0.562，AUC为0.784(P<0.001，95%CI：0.763～0.804)，其预测葡萄胎恶变的敏感度为79.7%，特异度为76.5%。2014年Guzel等[15]研究了NLR在妊娠滋养细胞疾病中的意义，结果发现侵蚀性葡萄胎患者的NLR显著高于葡萄胎患者，因此认为NLR是清宫术前鉴别葡萄胎和侵蚀性葡萄胎的良好指标，这与本研究结果相一致，但Guzel的研究中NLR判断葡萄预后的最佳截断值为8.96，与本研究的NLR截断值不同，可能与研究对象的地理区域、种族差异及本研究样本量较少有关。陈雨薇等[9]发现葡萄胎清宫术前NLR可用于预测葡萄胎恶变，当NLR=3.22时，预测葡萄胎恶变的敏感度为80.1%，特异度为75.4%，与本研究结果的截断值虽然相近，但敏感度和特异度不同，可能与本研究的样本量少有关。

NLR、PLR影响葡萄胎患者预后的具体机制尚未十分明确。NLR可能的作用机制有：(1)NLR升高反映中性粒细胞计数相对增多或淋巴细胞计数相对减少，而中性粒细胞可分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF的过度表达可促进肿瘤血管生成及远处转移；(2)肿瘤组织周围的淋巴细胞减少，形成了适合妊娠滋养细胞增殖及转移的低淋巴细胞浸润环境；(3)中性粒细胞可以通过释放精氨酸酶、一氧化氮、氧自由基来抑制淋巴细胞、自然杀伤细胞和活化的T淋巴细胞的活性，进而抑制这些细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，导致机体抗肿瘤免疫能力降低；(4)淋巴细胞可以特异性识别并且直接杀伤肿瘤或释放一系列细胞因子激活抗肿瘤免疫，其减少提示机体免疫机制异常、抗肿瘤免疫能力下降，同时也为肿瘤浸润转移提供有利的环境。PLR可能的作用机制有：(1)当组织受到损伤时，外周血循环中的血小板被招募到受损部位，诱导血小板聚集，导致血管内皮细胞收缩，防止肿瘤细胞被免疫监视和机体清除，并形成有利于肿瘤细胞向血管外移行的环境，进一步促进肿瘤组织侵袭；(2)血小板释放出多种细胞因子，包括血小板源生长因子、转化生长因子β、VEGF以及血小板反应蛋白1等，参与肿瘤周围组织的降解，促进肿瘤细胞增殖、黏附，从而有利于肿瘤生长、转移浸润以及血管生成等；(3)肿瘤和宿主间交互作用产生大量炎症因子(如白细胞介素6)，可通过细胞分化效应激发骨髓中巨核细胞向血小板分化，肿瘤本身也可通过释放VEGF和二磷酸腺苷等刺激巨核细胞分化，并诱导血小板聚集，从而导致血小板增多。

然而本研究仍存在一定的局限性，如本研究样本量较小，且纳入研究的变量指标较少，今后还需要进行多中心大样本的研究来验证研究结论。

综上所述，葡萄胎患者清宫术前的NLR、PLR值、β-HCG和宫腔团块最大直径可作为预测患者预后的监测指标，其判断预后的准确性高，在临床应用时可结合其他指标进行综合考量。