不同全脑放疗时机对非小细胞肺癌脑转移患者临床疗效与预后的影响

朱锦贤 陈端仲 叶碧翠

(广西梧州市红十字会医院肿瘤放疗科，梧州市 543002，电子邮箱：vouw9450@sina.com)

非小细胞肺癌脑转移患者存活率极低，在不接受治疗的情况下一般只能存活1个月左右[1]。随着放疗技术的不断发展，全脑放疗极大程度地延长了非小细胞肺癌脑转移患者的生存期，因而其已成为非小细胞肺癌脑转移的标准治疗方法[2]。但全脑放疗对脑部有一定的损伤，不仅会产生毒性作用，还会影响大脑的认知功能，而不同全脑放疗的时机选择会不同程度地影响患者预后[3-4]。因此，选择合适的时机进行全脑放疗对非小细胞肺癌脑转移患者的治疗至关重要。本研究探讨不同全脑放疗时间对非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效与预后的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2009年2月至2015年6月我院诊治的84例非小细胞肺癌脑转移患者的临床资料。纳入标准：(1)符合《美国国家综合癌症网络非小细胞肺癌临床实践指南》[5]中非小细胞肺癌的诊断标准；(2)经头颅CT、MRI、病理确诊为非小细胞肺癌脑转移；(3)均于我院行非小细胞肺癌脑转移全脑放疗；(4)首次出现非小细胞肺癌脑转移，无前期放疗病史。排除标准：(1)无法耐受相关治疗而中途终止治疗的患者；(2)依从性较差，无法配合随访工作者。其中男性47例，女性37例，年龄38～73(66.23±8.35)岁。将实施化疗、靶向治疗2周内进行全脑放疗的56例患者作为早放疗组，将于化疗、靶向治疗结束或实施2周后进行全脑放疗的28例患者作为晚放疗组。两组患者的年龄、性别、体质指数、既往史、病理类型、确诊时的临床分期、脑转移病灶、卡氏体力状况(Karnofsky performance status，KPS)评分及一般体力状态(performance status，PS)评分等临床资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 早放疗组与晚放疗组的一般资料比较

1.2 治疗方案 参照《美国国家综合癌症网络非小细胞肺癌临床实践指南》[5]中化疗、靶向治疗及全脑放疗的标准。化疗方案包括单药培美曲塞或培美曲塞联合铂类药物，靶向治疗包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼等。

1.3 全脑放疗方法 采用瓦里安23EX直线加速器(上海西门子医疗器械有限公司)进行三维适形放疗，采用Sensation Open CT模拟定位机(飞利浦医疗苏州有限公司，型号：Brilliance 16)进行模拟定位，采用瓦里安Eclipse计划系统制定肿瘤放疗计划，根据CT影像学勾画放疗临床靶区，采用6～10 MV X射线进行放疗，常规放疗剂量为40 Gy/4 周或加速分割放疗剂量为30 Gy/2 周。

1.4 评价指标 比较早放疗组与晚放疗组的临床疗效、预后及不良反应发生情况。(1)临床疗效评价参照文献[5]：靶病灶全部消失，所有淋巴结直径病理评估<10 mm为完全缓解；靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%为部分缓解；靶病灶减小程度介于部分缓解与疾病进展之间为疾病稳定；靶病灶直径之和增加至少20%或出现新病灶为疾病进展。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总病例数×100%；疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定) 例数/总病例数×100%。(2)预后生存指标包括总生存和无进展生存，其中总生存指确诊脑转移到任何原因的死亡，无进展生存指确诊脑转移到疾病进展或死亡。(3)不良反应判断参照文献[6]，包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐及疲劳等。其中1级表示轻微的不良反应，2级表示中等程度的不良反应，3级表示严重程度的不良反应，4级表示致死及致残性的不良反应。

1.5 随访 根据病案信息对患者进行随访，主要随访终点事件为出现新的脑转移病灶和(或)颅外转移病灶及肺癌相关死亡，次要事件为全因死亡。随访时间为24个月，随访截至2017年6月。

1.6 统计学分析 采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 7.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料以(x±s)表示，组间比较t检验。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较采用log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 早放疗组的临床疗效优于晚放疗组(z=2.440，P=0.015)。其中早放疗组的客观缓解率为76.79%(43/56)，高于晚放疗组的50.00%(14/28)，(χ2=6.140，P=0.013)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组总生存率比较 早放疗组患者的总生存率高于晚放疗组(HR=0.450，95%CI：0.219～0.966，P=0.021)，见图1。

图1 早放疗组与晚放疗组总生存率比较

2.3 两组无进展生存率比较 早放疗组患者的无进展生存率高于晚放疗组(HR=0.437,95%CI：0.224～0.854，P=0.005)，见图2。

图2 早放疗组与晚放疗组的无进展生存率比较

2.4 两组全脑放疗后新发脑转移率比较 早放疗组和晚放疗组全脑放疗后24个月内新发脑转移率分别为28.6%和53.5%，早放疗组患者新发脑转移率低于晚放疗组(HR=0.413，95%CI：0.188～0.905，P=0.010)，见图3。

图3 早放疗组与晚放疗组全脑放疗后新发脑转移率比较

2.5 早放疗组与晚放疗组的不良反应等级比较 两组患者均出现中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐及疲劳等不良反应，两组上述不良反应等级比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 早放疗组与晚放疗组的不良反应等级比较

3 讨 论

对于非小细胞肺癌患者而言，脑转移标志着疾病已经进展到晚期，为延长寿命，除需要及时行全身化疗及靶向治疗外，还需积极采用全脑放疗进行干预[7]。但由于全脑放疗对大脑有一定毒性(尤其是海马神经干细胞，其对射线极其敏感)，常导致严重的神经功能认知障碍[8]。因此，有学者提倡推迟全脑放疗的治疗时间，先进行全身化疗及靶向治疗[9-11]。然而，关于延迟全脑放疗是否会影响患者的生存和预后，以及如何选择恰当的时机进行全脑放疗，目前临床上尚无统一定论。

本研究结果显示，早放疗组的临床疗效优于晚放疗组，其中客观缓解率高于晚放疗组(均P<0.05)，提示提早实施全脑放疗，能提高非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效。分析其原因可能为：在非小细胞肺癌脑转移患者实施全身治疗中，以一线药物酪氨酸激酶抑制剂为代表的靶向药物能很好地透过血脑屏障，进入颅内，发挥有效的抗肿瘤作用[12]，同时加上全脑放疗，二者可以发挥的协同作用，有效地杀灭肿瘤细胞[13]，抑制肿瘤血管形成，阻碍颅内肿瘤细胞的侵袭和转移[14]，从而控制疾病进展。因此，早期实施全脑放疗，能有效地提高非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效，控制疾病进展。

本研究中，早放疗组患者的总生存率和无进展生存率均高于晚放疗组，新发脑转移率低于晚放疗组(均P<0.05)，且两组患者中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐及疲劳等不良反应严重程度差异均无统计学差异(均P>0.05)，提示早期实施全脑放疗，能改善非小细胞肺癌脑转移患者的预后，且安全性高。刘桂梅等[15]研究显示，早期全脑放疗是影响非小细胞肺癌脑转移患者总生存率的独立因素。Soon等[16]研究发现，及早实施脑部放疗联合全身治疗较单独实施全身化疗或使用酪氨酸激酶抑制剂更能提高非小细胞肺癌脑转移患者的总生存率。研究表明，早期全身治疗联合全脑放疗能提高非小细胞肺癌脑转移患者的生存率，与本研究结果相似[17-18]。还有研究发现，早期实施全脑放疗能减少非小细胞肺癌患者颅内新发脑转移病灶，较好地控制病灶颅内转移[19]，减少癌组织对中枢神经系统的损伤，有效地保护各级生命中枢[20]，从而提高患者的总生存率和无进展生存率。

综上所述，早期实施全脑放疗能提高非小细胞肺癌脑转移患者的临床疗效，控制疾病进展，改善预后。