单孔胸腔镜肺癌根治术对血清炎症因子及免疫功能的影响研究

尹 彦，韩 涛，李宏芹，彭小乐，贾亚松

(首都医科大学附属北京友谊医院平谷医院，北京，101200)

肺癌是我国致死率最高的恶性肿瘤之一，发病率与死亡率均有增高趋势。手术切除病灶是非小细胞肺癌最有效的治疗方式，主要包括开胸手术与胸腔镜手术[1]。随着微创外科技术的发展，2004年Rocco等首次采用单孔胸腔镜手术行肺楔形切除术并获得成功，此后，单孔开胸手术逐渐在临床推广应用，相较传统胸腔镜手术的3孔或4孔操作，单孔胸腔镜仅保留一个操作孔，可减少对胸壁神经、周围组织的损伤，在降低患者免疫抑制与炎性反应方面可能具有积极意义[2]，但国内相关文献较少。因此，本研究拟采用对照研究的方式，探讨单孔胸腔镜肺癌根治术的疗效及对血清炎症因子、免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月至2019年1月我科室收治的80例行肺癌根治术(肺叶切除术+系统性纵隔淋巴结清扫)的肺癌患者，其中男42例，女38例；31～77岁，平均(54.6±15.2)岁。病灶位于左肺上叶20例、下叶17例，右肺上叶23例、中叶16例、下叶4例。纳入标准：(1)均签署本研究知情同意书；(2)术前TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期；(3)均为非小细胞肺癌；(4)病灶<5 cm；(5)心肺功能正常。排除标准：(1)有肺部手术史或严重外伤史；(2)合并心、肝等重要脏器功能障碍；(3)影像学检查确定有肿瘤远处转移；(4)术前进行增强CT扫描,排除中央型肺癌侵犯肺门、主支气管者。采用随机数表法分为两组，每组40例，观察组行单孔胸腔镜肺癌根治术，对照组行传统三孔法胸腔镜手术，两组患者年龄、性别构成比、病灶位置、TNM分期等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别年龄(岁)性别[n(%)]男女病灶位置[n(%)]上叶中叶下叶TNM分期[n(%)]Ⅰ期Ⅱ期观察组51.9±13.822(55.00)18(45.00)21(52.50)8(20.00)11(27.50)14(35.00)26(65.00)对照组53.6±15.420(50.00)20(50.00)22(55.00)8(20.00)10(25.00)17(42.50)23(57.50)t/χ2值-0.5340.2010.0710.474P值0.5950.6540.9650.491

1.2 手术方法 两组均按中国原发性肺癌诊疗指南标准(2015)行肺叶切除术+系统淋巴结清扫术。患者取健侧90°卧位，采用双腔气管插管静吸复合麻醉，术中单肺通气。观察组：对于肺上叶、肺中叶患者，取腋前线至腋中线第4肋间做切口，肺下叶患者，取腋前线至腋中线第5肋间做切口，切口长3～4 cm。逐层切开皮肤，切断肋间肌中部后进入胸腔，切口处放置切口保护套，胸腔镜下行肺叶切除术+淋巴结清扫术。肺裂发育好的患者采用传统肺叶切除术，即按肺裂-肺动脉-肺静脉-支气管的顺序，见图1～图3；肺裂发育不全的患者采用单向式肺叶切除术，即肺静脉-支气管-肺动脉-肺裂的顺序，最后充分清洗胸腔，手术结束后留置胸腔引流管，并逐层缝合切口。对照组于腋中线第7肋间取1.5 cm切口，置入胸腔镜探查，于腋前线第4或第5肋间做3～4 cm切口作为主操作孔，腋后线第7肋间做1.5～2 cm切口作为副操作孔，在胸腔镜监视下置入超声刀、电钩等器械行肺叶切除+淋巴结清扫术，见图4、图5，最后充分清洗胸腔，手术结束后留置胸腔引流管，逐层缝合切口。

图1 游离中叶动脉 图2 游离中叶静脉

图3 游离中叶支气管 图4 单孔法清扫7组淋巴结

图5 三孔法清扫第7组淋巴结

1.3 观察指标 (1)记录两组手术时间、术中出血量、术后胸管留置时间、视觉模拟评分(visual analogue scale/score，VAS)、术后切口感染率及肺炎发生率。采用VAS评分法对患者术后疼痛程度进行评价，取长约10 cm的游动标尺，标有刻度0～10，0分表示无痛，10分代表剧烈疼痛，患者通过移动标尺评价疼痛程度。(2)血清炎症因子指标：术后第1天清晨空腹采集患者外周静脉血，室温静置10 min后以3 000转/min速度离心15 min，取上层血清于-40℃环境保存待用，采用酶联免疫吸附法测定血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、皮质醇(cortisol，Cor)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)。采用电化学发光法测定血清降钙素原(procalcitonin，PCT)水平。(3)免疫功能指标：术后第1天采用流式细胞仪测定外周血T淋巴细胞抗体CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgM与IgA水平。

2 结 果

2.1 两组手术相关指标的比较 观察组手术时间长于对照组,术后胸管留置时间、VAS评分、术后肺炎发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组术中失血量、术后切口感染率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 两组血清炎症因子指标的比较 术前两组各项血清炎症因子指标差异均无统计学意义(P>0.05)；术后第7天，观察组CRP、NE、TNF-、PCT、IL-1均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组Cor、AngⅡ差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3 两组免疫功能指标的比较 术前两组各项免疫功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)；术后第7天，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组IgM、IgA指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

组别手术时间(min)术中失血量(mL)术后胸管留置时间(d)VAS评分术后切口感染率[n(%)]术后肺炎发生率[n(%)]观察组195.2±40.682.7±54.24.2±1.53.5±0.8 1(2.50)3(7.50)对照组150.5±30.777.3±60.25.3±1.84.6±1.12(5.00)11(27.50)t/χ2值4.6041.0542.8052.3430.3465.541P值<0.0010.1290.0220.0160.5560.019

组别CRP(mg/L)NE(ng/L)TNF(ng/L)PCT(ng/mL)IL-1(ng/L)Cor(ng/mL)AngⅡ(ng/L)观察组7.3±3.8270.2±40.546.8±15.20.04±0.016.7±2.1181.2±18.241.9±3.8对照组11.2±4.6313.8±51.479.6±22.30.11±0.0312.7±3.6190.5±20.443.0±3.3t值5.1563.1737.8232.9103.9861.9521.429P值<0.001<0.001<0.0010.002<0.0010.0550.074

组别CD3+(%)CD4+(%)CD4+/CD8+(%)IgG(g/L)IgM(g/L)IgA(g/L)观察组65.3±7.834.1±6.41.45±0.312.9±2.71.1±0.21.2±0.4对照组58.3±4.929.0±5.31.30±0.210.6±2.31.0±0.31.1±0.2t值4.8554.9282.6312.9161.0250.876P值<0.001<0.0010.0270.0120.0810.258

3 讨 论

多孔胸腔镜手术相较开胸手术具有创伤小、康复快、并发症少等优点，已广泛应用于临床[3]。但多孔胸腔镜手术副操作孔位于腋后线，此处肌肉层次多，对肋间神经损伤较大，患者普遍反映术后疼痛明显[4]，在一定程度上影响了患者的生活质量。20世纪初，单孔胸腔镜手术的成功施行，大大减少了手术创伤，并减少了对肋间神经、血管的损伤。因此，主流观点认为，单孔胸腔镜手术在减轻术后疼痛、改善短期生活质量方面效果显著[5-6]。本研究中，观察组术后第7天VAS评分[(3.5±0.8)分vs.(4.6±1.1)分]低于对照组。因单孔胸腔镜手术未使用套管针，从而避免了硬质套管针对肋间神经、骨膜的卡压，减轻了术后疼痛[7]。观察组手术时间高于对照组，原因可能为单孔手术由于术中暴露限制，手术器械移动与操作角度受限，操作器械可能相互碰撞，较多孔手术难度更大，包括清扫淋巴结时。

术后感染是影响肺癌手术效果的重要因素之一，也是造成患者围术期死亡最主要的原因[8]，术后感染包括切口感染与肺部感染。文献报道[9]，肺癌根治术后切口感染发生率为2.5%～5%，肺炎发生率为2%～25%。肺癌术后感染的影响因素很多，吕建发[10]的研究显示，术后VAS评分与肺癌术后感染发生率呈正相关。Sugi等[11]认为，膈神经疼痛是肺癌术后感染的危险因素之一。本研究结果显示，观察组术后肺炎发生率低于对照组，分析原因可能与单孔胸腔镜VAS评分较低有关，疼痛程度的减轻使患者可更有效地咳嗽、咳痰，促进肺复张从而尽早排尽肺部分泌物，减少细菌吸入感染的可能[12]，从而减少了肺部感染的发生。

肺癌根治术可引起机体炎症应激反应、交感神经兴奋、肾上腺皮质分泌增加，造成机体免疫功能降低，并出现各种伤害性反应，严重者甚至发展为急性呼吸窘迫综合征。普遍研究观点认为，胸腔镜手术较开胸手术炎症应激反应更轻，但单孔胸腔镜手术能否进一步降低炎症应激反应及对免疫功能的影响，成为胸部微创外科研究的焦点之一。CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白，可反映机体创伤与感染程度。PCT是由细菌脂多糖产生，其水平增高可提示机体发生感染，NE为应激激素，反映机体应激程度。IL-1与TNF-均为炎症因子，因此上述血清炎症因子水平均能在一定程度上反映机体的炎症应激反应。部分研究发现，单孔胸腔镜的术中出血量大于三孔胸腔镜，差异有统计学意义(P<0.05),可能导致术中应激较强，从而增加感染率，但本研究显示两组术中出血量差异无统计学意义(P>0.05)，可能与术者操作因素有关。且本研究结果显示，术后第7天观察组CRP、NE、TNF-、PCT、IL-1均低于对照组，提示尽管观察组手术时间更长，但单孔法胸腔镜手术的创伤更小、疼痛程度更低，对降低应激性刺激的作用可能更显著。

从机体免疫功能指标来看，CD4+与CD8+均为CD3+的亚群，其间具有相互调节作用，当CD4+/CD8+水平较低时，提示机体免疫功能抑制，免疫应答能力较低。本研究结果显示，术后第7天观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG均高于对照组，表明单孔胸腔镜对机体免疫功能的影响较小，与Shen等[13]、Louie等[14]的研究相符。

综上，单孔胸腔镜肺癌根治术不仅能减少创伤，而且在减少术后感染、减轻术后炎症应激反应、降低对免疫功能的影响方面均具有积极意义。