糖皮质激素对免疫检查点抑制剂疗效影响的研究进展

潘国强 综述 范云 审校

近年来，以细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）单抗和程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）及其配体（programmed death ligand 1, PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs），已被应用于多种恶性肿瘤的治疗[1-4]，特别在肺癌领域，多个PD-1/PD-L1单抗已被纳入了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的二线及一线治疗[5-9]。糖皮质激素（glucocorticoid, GC）是一类重要的类固醇激素。外源性糖皮质激素包括泼尼松、地塞米松、甲基强的松龙等，通常对免疫系统具有一定的负性调控作用[10]。在ICIs治疗过程中，肿瘤患者常面临应用外源性激素的情况，如处理脑转移以减轻预防脑水肿[11]，改善纳差、呼吸困难、乏力等肿瘤伴随并发症[12,13]，治疗中-重度的免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）[14]以及进行免疫联合化疗前预处理以减少胃肠道反应和过敏事件[15]等。对于GC是否会影响ICIs抗肿瘤疗效这一问题，目前有一些研究进行了探索及研究，本文对此问题进行系统综述。

1 糖皮质激素与免疫治疗

CTLA-4是初始T细胞活化阶段被诱导表达的检查点分子，对B7（CD80/CD86）分子具有很高的亲和力，可与CD28分子竞争B7而阻断共刺激通路，弱化T细胞受体（T-cell receptor, TCR）信号，进而抑制T细胞的活化。CTLA-4亦可通过上调调节性T细胞（T regulatory, Treg）活性及下调抗原提呈细胞B7分子的表达等途径，发挥免疫抑制效应[16,17]。PD-1/PD-L1是另一对重要的免疫检查点分子，其相互作用的信号可通过抑制T细胞增殖活化[18]，诱导Treg分化并维持Treg功能[19]及促进T细胞凋亡[20]等途径，进而负性调控T细胞活性。ICIs通过阻断上述两类主要的免疫检查点，解除它们的“免疫刹车”作用，从而激活及强化机体的免疫系统（主要为T细胞系统），发挥抗肿瘤能力。GC对T细胞系统存在多机制的抑制效应。研究表明，GC可通过诱导T细胞的凋亡[10]、抑制IL-2介导的效应T细胞的增殖活化[21]、促进CTLA-4、PD-1表达[22]及增加Treg的数目比例[23,24]等多种机制，对T细胞活性产生抑制作用。因此，基于上述理论，有研究者[25-27]认为：在ICIs治疗期间使用GC，可能会部分抑制ICIs的抗肿瘤效能，而这种猜测也确实在一些相关临床研究中得到证实。

接受ICIs治疗的肿瘤患者在其疾病的不同阶段，基于不同的治疗目的，可能存在多种GC使用指征。例如，在ICIs治疗前后，激素常用于免疫联合化疗前预处理及用于改善颅内高压、疲劳、呼吸困难等多种肿瘤伴随并发症[11-13,15]；在ICIs治疗之后，激素常用于较严重的irAEs的干预处理等[14]。当前，有研究[28]报道，在ICIs治疗早期使用GC（主要指启动ICIs治疗30 d内）对ICIs疗效存在较明显的抑制作用，但同时也有个别研究得出了不同的结论。而另有部分研究[29-33]发现，GC用于irAEs管理并未显著影响患者的生存和疾病缓解。考虑到irAEs通常出现在启动ICIs治疗一段时间之后，上述不同的现象提示我们：在ICIs治疗的不同阶段使用GC，其对患者疗效的影响可能存在差异。

2 GC应用于ICIs治疗早期

2.1 早期GC持续暴露对ICIs疗效的影响 Kathryn等[25]开展了一项评估基线GC应用对PD-1/PD-L1单抗疗效影响的回顾性研究。研究将启动PD-1/PD-L1单抗治疗首日起，接受不低于10 mg/d泼尼松当量激素定义为基线应用GC，共纳入了2个中心的640例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者。640例研究对象中90例存在基线GC治疗，其主要的激素适应证为呼吸困难、疲劳以及脑转移。分析显示：纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的455例患者中，基线GC组的客观缓解率（objective response rate, ORR）显著低于无激素组（6% vs 19%, P=0.02），无进展生存期（progressionfree survival, PFS）及总生存期（overall survival, OS）也均较无激素组显著缩短（中位PFS：1.9个月 vs 2.6个月，HR=1.7，P=0.001；中位OS：5.4个月 vs 12.1个月，HR=2.1，P＜0.001）。在古斯塔夫·鲁西癌症中心（n=185），基线GC组的ORR尽管下降并不明显（8% vs 18%, P=0.2），但PFS及OS均显著缩短（中位PFS：1.7个月 vs 1.8个月，HR=1.5，P＜0.001；中位OS：3.3个月vs 9.4个月，HR=2.0，P＜0.001）。合并2个中心的结果后显示：基线GC使用显著降低PD-1/PD-L1单抗治疗患者的ORR（P=0.005），缩短了患者的PFS及OS（PFS/OS: P＜0.001）。考虑到两组患者体能状况、脑转移史基线不均衡，研究者进行了多因素分析，结果仍提示：基线激素暴露为PD-1/PD-L1单抗治疗患者PFS及OS预后不良的独立危险因素（PFS: HR=1.31, P=0.03； OS: HR=1.66, P＜0.001）。另外，该研究深入探讨了PD-1/PD-L1单抗治疗前后不同时期GC暴露对疗效影响的差异。分析的MSKCC（n=455）队列中，66例患者在PD-1/PD-L1单抗治疗前30 d有GC暴露，53例患者基线使用GC，另有324例无GC治疗（包括＜10 mg/d泼尼松当量）。结果显示：基线激素组的ORR较治疗前激素组降低（6% vs 8%），无激素组的ORR最高，达21%。三组的PFS及OS也存在同上对比关系，差异有统计学意义（Log-rank, PFS/OS: P＜0.001）。上述研究表明：基线不低于10 mg/d泼尼松当量的激素暴露可降低PD-1/PD-L1单抗的疗效获益，显著缩短NSCLC患者的PFS及OS。而深入的分析提示：PD-1/PD-L1单抗治疗前30 d激素暴露也降低了NSCLC患者的疗效获益，但基线GC用药的影响相对更明显。

近期的另一项研究[26]纳入了欧洲6个中心（法国5个，荷兰1个）的1,025例晚期NSCLC患者。所有研究对象均接受PD-1/PD-L1单抗单药或联合CTLA-4单抗治疗。结果显示：141例患者在启动ICIs治疗时曾接受糖皮质激素治疗，GC治疗的适应证为处理脑转移或其他。在多因素分析中，对脑转移情况、体能状况、癌转移器官个数、吸烟史及激素使用情况等因素进行调整后，结果表明：ICIs治疗初持续的激素暴露显著降低了晚期NSCLC患者的PFS及OS（PFS: HR=1.31, P=0.01； OS: HR=1.46, P=0.001）。该项研究的优点是样本量较大，不足之处在于使用任意剂量GC的患者均被纳入分析，激素的剂量及使用指征等信息并未详细描述。

此外，Scott等[27]的小样本研究同样报道：早期持续激素暴露显著降低了nivolumab单药治疗的NSCLC患者的OS。该研究纳入了210例nivolumab单药治疗的NSCLC患者，共66例患者于nivolumab治疗期间接受过GC治疗，剂量从10 mg/d-180 mg/d不等，平均35 mg/d泼尼松当量，激素适应证包括脑转移/放射性损伤（27%）、呼吸道症状（21%）、疲劳等全身症状（18%）、irAEs的管理（17%）及其他指征（17%）。研究将启动nivolumab治疗30 d内，接受不低于10 mg/d泼尼松当量GC治疗定义为早期使用激素，共计25例。分析显示：早期激素暴露组的中位nivolumab治疗周期数较非早期激素暴露组减少（2个周期 vs 5个周期，P=0.002），且中位OS显著缩短（4.3个月 vs 11个月，Log-rank，P=0.017）。对nivolumab治疗首日GC用药，即基线GC暴露的亚组（n=12）进一步分析，其OS较无基线暴露者，亦明显降低（P=0.02）。另外，Cox回归分析表明：早期激素暴露组的死亡风险较非早期激素暴露组显著增高（HR=2.30, 95%CI: 1.27-4.16, P=0.006）。

上述研究均表明：在ICIs治疗早期，持续的GC暴露将显著降低NSCLC患者的疗效。不过近期也有文献报道了相反的结果。Biagio等[28]的研究纳入了650例在丹娜法伯癌症中心（Dana-Farber Cancer Institute）接受PD-1/PD-L1单抗单药或联合CTLA-4单抗治疗的晚期NSCLC患者，共93例在ICIs治疗24 h内接受口服或静脉GC治疗（≥10 mg/d泼尼松当量）。根据使用原因，研究者进一步将GC暴露患者分为癌症相关症状治疗组和非癌症相关激素使用组。其中癌症相关症状治疗组66例，激素使用原因包括症状性脑转移及癌症相关气促、骨痛、厌食等。非癌症相关激素使用组27例，激素使用原因包括既往化放疗导致的肺炎、慢性阻塞性肺疾病管理、自身免疫性疾病等。另外557例为无GC用药组。结果显示：在不考虑GC适应证时，总激素治疗患者（n=93）的ORR显著低于无激素治疗组（10.8% vs 19.7%, P=0.04），PFS及OS也均显著缩短（中位PFS：2.0个月 vs 3.4个月，HR=1.36，P=0.01；中位OS：4.9个月 vs 11.2个月；HR=1.68，P＜0.01）。不过，对激素组患者分组分析显示：癌症相关症状治疗组对比无激素治疗组，PFS及OS均显著缩短（PFS: HR=1.87, P＜0.001； OS: HR=2.38, P=0.001）；而非癌症相关激素使用组对比无激素治疗组，PFS及OS则无显著差异（PFS: HR=0.77, P=0.24； OS: HR=0.93, P=0.77）。多因素分析的结果同样支持：因癌症相关症状而使用不低于10 mg泼尼松的患者较无激素组患者死亡风险更高（HR=1.60, P=0.02）；而非癌症相关激素使用患者，GC的应用并未显著降低其ICIs疗效获益（PFS: HR=0.61, P＜0.001； OS: HR=0.32, P＜0.001）。最后研究者认为：接受基线GC治疗的患者，其较差的预后主要归因于自身合并其他更多预后不良的因素；若激素使用适应证非癌症相关，则并不显著影响NSCLC患者ICIs的疗效获益。

综上所述，对于ICIs治疗早期持续激素暴露是否对ICIs疗效存在负面影响，目前存在一定争议。尽管最新的Biagio等[28]的研究指出：持续基线GC用药本身可能并不显著影响患者ICIs的疗效获益，但此前多项研究却均表明：ICIs治疗早期持续GC暴露显著降低了NSCLC患者的ICIs疗效，而且，其中两项研究在多因素分析时，也充分考虑了脑转移、体能状况评分等预后不良因素。因此，在非必要情况下，ICIs治疗早期仍需慎重考虑持续使用超生理剂量的GC。当然，上述研究均为回顾性分析，存在一定的偏倚，而且部分研究样本量较小，更确切可靠的研究结论待进一步的前瞻性研究及基础研究补充。

2.2 化疗前GC预处理对ICIs疗效的影响 前面的分析显示：在ICIs治疗早期，持续超生理剂量的GC暴露可能会损害NSCLC患者ICIs的疗效获益。不过，多项II期-III期随机临床试验发现，超生理剂量的激素短期用于化疗前预处理，并未显著影响ICIs的疗效。Keynote021是一项随机、对照、开放标签的II期临床试验[15]，旨在评估pembrolizumab联合含铂双药化疗对比单纯化疗的差异。研究入组了123例无突变晚期非鳞NSCLC患者，随机进行培美曲塞+卡铂化疗（n=63），或者pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂治疗（n=60）。两组均使用GC进行化疗前预处理，结果显示：化疗联合免疫治疗组ORR更高（55% vs 29%, P=0.001,6），PFS更长（中位PFS：13.0个月 vs 8.9个月；HR=0.53，P=0.010），疗效获益更佳。此后，多项III期临床试验[34-36]研究结果同样证实，尽管化疗预处理使用了激素，免疫联合化疗对比单纯化疗治疗晚期NSCLC，均显著改善了PFS和OS，侧面反映超生理剂量的短期激素用于化疗前预处理，可能并不会降低ICIs的疗效获益。综上，在ICIs治疗早期，短暂的超生理剂量的激素用药可能是允许的，至少，激素短期用于化疗前预处理是安全的。不过，仍有一些问题需要解答：①免疫联合化疗的协同作用是否对GC的负效应存在“抵消”作用？②免疫联合化疗前进行或不进行激素预处理对最终疗效是否存在差异？后续可对相关问题进行深入研究。

2.3 GC的应用剂量对疗效的影响 Kathryn等[25]的研究对基线GC剂量与PD-1/PD-L1单抗疗效的关系进行了探讨，结果显示：基线GC用药（≥10 mg/d泼尼松当量）不仅显著降低NSCLC患者的疗效获益，且其影响存在一定的“量效”关系。研究按GC治疗剂量将患者进行分组，其中58例患者接受不低于20 mg/d泼尼松当量激素，32例接受10 mg/d-19 mg/d泼尼松当量激素，剩余548例为无基线GC用药患者。结果显示：不低于20 mg激素暴露组的ORR为5%，10 mg-19 mg激素暴露组为10%，而无激素暴露组ORR最高，达18%。三者的PFS、OS也存在同上对比关系，不低于20 mg激素暴露组的PFS、OS均最低，三组差异有统计学意义（Logrank, OS/PFS: P＜0.001）。该研究提示，对于PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，基线GC用药的剂量越高，疗效减低可能会越明显。不过，最近Biagio等[28]的研究认为：GC治疗的患者预后较差，主要归因于自身合并其他预后不良的因素，而并不一定是激素对ICIs疗效的抑制作用所致。而对于预后较差的患者，其缓解癌症相关症状所依赖的激素剂量亦可能更高，因而也可能表现出一定的“量效”关系。当然，目前相关研究证据不足，GC应用剂量与ICIs疗效关系的迷雾期待更多高质量的研究去拨开。

3 GC应用于irAEs管理

3.1 ICIs治疗期间irAEs的发生现状及其管理 irAEs是ICIs治疗过程中特殊的不良反应，可累及全身的许多器官系统，包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统及其肺脏等。irAEs谱在CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂间无明显差异，但后者的治疗不良反应相对较少、较轻[37]。虽然irAEs的总发生率可能较高，但大多数为轻度的irAEs。有meta分析[38]显示，进行CTLA-4抑制剂（3 mg/kg或10 mg/kg）治疗的患者，其任何级别的irAEs总发生率为72%，而中-重度（3级及以上）irAEs发生率为24%。对于PD-1/PD-L1抑制剂，其中-重度irAEs发生率则尚不足20%[14,31]。目前，针对中-重度irAEs，往往需给予一定的全身免疫抑制治疗，而GC为最主要的干预药物[14,39]。

3.2 GC用于irAEs管理的安全性 关于GC用于irAEs管理的安全性问题，目前有部分研究进行了初步探索。在这些研究[29-33,40]中，仅一篇文献为前瞻性研究。所应用的ICIs包括CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂。治疗瘤种虽涵盖黑色素瘤、NSCLC、肾细胞癌、头颈部肿瘤等，但以黑色素瘤为主。GC应用剂量及应用时间信息大多未详细描述。研究终点有OS、PFS、ORR、治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）及缓解持续时间（duration of response, DoR）。具体数据汇总见表1。

上述研究均表明：治疗剂量的GC用于irAEs管理对ICIs抗肿瘤疗效并无显著的负面影响，从机制上讲，这种现象可能是合理的。正常生理过程中，CTLA-4与PD-1/PD-L1为一类负向调节机体免疫应答的分子，主要参与维持机体免疫耐受，避免过强的免疫应答损伤自身组织，维持机体的免疫平衡。但ICIs的介入解除了免疫检查点对机体免疫系统的“刹车”效应，使机体的免疫平衡被打破。irAEs的出现不仅标志着机体免疫系统的激活，更意味着过强的免疫系统开始攻击正常组织，此时应用治疗剂量的GC，可调节机体免疫处于一个合适的强度，而并不显著降低ICIs的疗效。另外，有基础研究[22]显示：在经地塞米松处理的T细胞群中，未致敏的原始T细胞的增殖显著被抑制，但经抗原激活后的记忆T细胞亚群对地塞米松的增殖抑制作用并不敏感，提示在抗肿瘤免疫建立后，T细胞系统可能对激素的负性效应具有较好的适应能力，这在一定程度上也支持当前的研究结论。不过，目前评估GC用于irAEs管理安全性的研究中，所有的GC干预对象均为irAEs患者，而多项研究[33,41,42]表明，发生irAEs与更佳的抗肿瘤获益有关，预示着GC对ICIs治疗的负面影响也可能伴随着irAE的疗效获益被“掩盖”。

Faje等[40]的研究对比了不同剂量GC治疗ipilimumab诱导的垂体炎对患者预后的影响。研究确认了98例接受ipilimumab治疗并被诊断为垂体炎的黑色素瘤患者，最终64例ipilimumab单药治疗患者纳入分析，包括激素低剂量组14例，高剂量组50例。低剂量组GC剂量≤7.5 mg/d泼尼松当量，中位GC剂量5.5 mg，高剂量组GC剂量均＞7.5 mg/d泼尼松当量，中位GC剂量22.4 mg。结果表明，高剂量组的中位OS、PFS及TTF分别为23.3个月、4.9个月及11.4个月，而低剂量组中位PFS为35.0个月，且尚未达到其中位OS及TTF。低剂量组的OS（HR=0.24, P=0.002）、PFS（HR=0.36, P=0.007）及TTF（HR=0.28, P=0.001）均更优。进一步对比垂体炎患者（n=64）和同期非垂体炎患者（n=217）的生存情况，发现垂体炎患者的OS更长（中位OS：28.2个月 vs 9.7个月；HR=0.53，P=0.000,3），1年生存率及2年生存率均更高（83% vs 45%； 59% vs 35%）。研究提示：用于irAEs管理时，高剂量GC对ICIs疗效仍存在潜在的负面影响。不过，irAEs患者通常具有更佳的ICIs疗效，体内的免疫活性相对更强，因而尽管接受GC干预治疗，其ICIs疗效较无irAEs患者仍可能更优。

表 1 GC用于irAEs管理对ICIs的疗效影响分析Tab 1 Analysis of the steroid effect on ICIs efficacy for the management of irAEs

综上，我们认为：治疗剂量的GC用于irAEs的管理整体上是安全的。形成这种安全性的原因可能有两方面，一方面可能由于发生irAEs时，机体抗肿瘤免疫已不同程度建立，此时的T细胞系统对GC的免疫抑制作用具有良好适应能力；另一方面，irAEs的出现通常标志着机体更强的免疫活性，治疗剂量的GC可有效调节机体免疫处于合理的强度，而并不会显著影响ICIs的抗肿瘤疗效。不过，高剂量的GC对ICIs治疗仍可能是有害的，故在治疗irAEs时，需避免使用或慎用高剂量激素。另外，当前研究中GC使用剂量和使用时间等信息并不充分明确，而临床上irAEs类型具有多样性，其严重程度也不相同，存在明显的个体差异，因而用于irAEs管理的GC治疗剂量存在一定的异质性。对于如何确定各irAEs激素治疗剂量的安全范围以及irAEs患者是否存在明确的GC阈治疗剂量等问题，需要后续研究跟进探索。

4 GC对不同ICIs疗效影响是否有差异？

目前多项II期-III期随机临床试验[15,34-36]显示：GC用于联合治疗化疗前预处理时，对于联合各类PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者，其ICIs疗效均未受到显著影响，提示在化疗前预处理时，激素对各类PD-1/PD-L1单抗的疗效影响可能并无显著的差异。对于管理irAEs，基于多项回顾性分析[29-33]的结果：不管是PD-1/PD-L1单抗还是CTLA-4单抗，激素对其疗效也均无显著的负面影响。不过，上述两种情况均为阴性结果，即激素对ICIs疗效均无显著影响，目前暂不明确激素是否产生了确切有效的影响效应，因此，不能绝对认为GC对不同ICIs的影响并无差异。对于激素用于肿瘤相关并发症及其他适应证时，其对不同ICIs的影响是否存在差异，目前缺乏单纯对比的证据。

5 总结与展望

本综述的结果显示：对于ICIs治疗早期，持续性的GC暴露（不低于10 mg/d泼尼松当量）是否会影响ICIs的疗效，目前还存在一定争议。但是，超生理剂量激素短暂用于免疫联合化疗的预处理，则并不显著影响ICIs的疗效获益。因此，在非必要情况下，ICIs治疗早期应谨慎持续使用超生理剂量的糖皮质激素。对于irAEs的管理，治疗剂量的GC用药总体上是安全的，不过临床上仍需合理评估GC的使用指征及剂量强度，尽量减少高剂量使用。上述结论是初步的，目前仍有许多问题尚待解决。首先，当前评估GC用于ICIs治疗早期或irAEs管理期的研究存在瘤种单一、样本量小等局限。不同肿瘤的生物学行为、疗效反应等存在异质性，研究结论在不同瘤种间是否普适，值得进一步探讨。再者，关于irAEs管理时GC用药是否存在剂量上限及最小阈值剂量等问题，仍需更多研究探索分析。总之，有关GC对ICIs疗效影响的探索，目前仅有一些粗浅的研究结论，未来亟需对这个领域开展全方位、系统性的前瞻性研究。