利拉鲁肽对首诊2型糖尿病患者血糖、血脂及T细胞亚群的影响

曾小兵，朱长东，谢宝强

摘要：目的  探討利拉鲁肽治疗首诊超重或肥胖2型糖尿病患者的效果及其对T细胞亚群的影响。方法  选取2018年2月～2019年6月我院收治的72例确诊为2型糖尿病超重或肥胖患者，采用随机数字表法分为对照组和研究组，每组36例。对照组予以常规治疗，研究组在对照组基础上加用利拉鲁肽治疗，比较两组治疗前后血糖水平（FPG、BPG、HbA1c）、空腹胰岛素+C肽、餐后2h胰岛素+C肽水平、BMI、血脂（HDL-C、LDL-C、VLDL-C、TC、TG）以及CD4+、CD4+/CD8+水平。结果  治疗后，研究组FPG、BPG、HBA1c水平低于对照组（P<0.05），空腹胰岛素、餐后2h胰岛素和空腹C肽、餐后2h C肽水平高于对照组（P<0.05）;研究组BMI水平低于对照组（P<0.05）;研究组TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组（P<0.05）;研究组CD4+、CD4+/CD8+高于对照组（P<0.05）。结论  利拉鲁肽可调节CD4+T细胞亚群平衡，改善胰岛素β细胞功能并降低胰岛素抵抗，可更好控制2型糖尿病患者血糖水平，改善血脂水平，降低体质量。

关键词：2型糖尿病;利拉鲁肽;CD4+T细胞亚群

中图分类号：R587.1                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.041

文章编号：1006-1959（2019）22-0125-03

Effect of Liraglutide on Blood Glucose，Blood Lipids and T cell Subsets in Patients with

Type 2 Diabetes Mellitus

ZENG Xiao-bing，ZHU Chang-dong，XIE Bao-qiang

（Department of Endocrinology，Ganzhou Municipal Hospital，Ganzhou 341000，Jiangxi，China）

Abstract：Objective  To investigate the effect of liraglutide in the treatment of patients with overweight or obesity type 2 diabetes and its effect on T cell subsets. Methods  72 patients with type 2 diabetes who were overweight or obese were enrolled in our hospital from February 2018 to June 2019. They were randomly divided into the control group and the study group， with 36 cases in each group. The control group received routine treatment. The study group was treated with liraglutide on the basis of the control group. The blood glucose levels （FPG， BPG， HbA1c）， fasting insulin + C peptide， and postprandial 2h insulin + C peptide levels were compared before and after treatment， BMI， blood lipids （HDL-C， LDL-C， VLDL-C， TC， TG） and CD4+， CD4+/CD8+ levels. Results  After treatment， the levels of FPG， BPG and HBA1c in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The levels of fasting insulin， 2h postprandial insulin and fasting C-peptide， and 2h C-peptide after meal were higher than those in the control group （P<0.05）. The BMI level of the group was lower than that of the control group （P<0.05）. The levels of TG， TC， LDL-C and VLDL-C in the study group were lower than those in the control group， and the HDL-C level was higher than that in the control group （P<0.05）. The study group CD4+， CD4+/CD8+ was higher than the control group （P<0.05）. Conclusion  Liraglutide can regulate the balance of CD4+ T cell subsets， improve insulin β cell function and reduce insulin resistance， which can better control blood glucose levels， improve blood lipid levels and reduce body mass in patients with type 2 diabetes.

Key words：Type 2 diabetes;Liraglutide;CD4+ T cell subset

近年来，随着人们生活方式、饮食结构的转变，糖尿病发病率呈逐年上升趋势，有统计数据预计2020年糖尿病发病率高达4.4%[1];WHO预测2013～2030年全球糖尿病患者将从3.71亿增长至5.52亿，其中2型糖尿病占90%～95%[2];国际糖尿病联盟（IDF）最新统计数据预计2045年糖尿病患者将达6.29亿，长期慢性高血糖诱发的急慢性并发症对家庭和社会造成沉重的负担。目前，2型糖尿病的核心机制为胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能障碍，涉及炎性反应、氧化应激、免疫功能紊乱等[3]。炎性介质参与糖尿病核心机制的发生，认为2型糖尿病是一种与低度炎症相关的疾病[4]。高血糖素样肽1（GLP-1）类似物具有保护β细胞、血糖浓度依赖性降糖及降低多项心血管危险因素风险的作用，成为2型糖尿病治疗的新方法，因此本研究选择GLP-1类似物代表药物利拉鲁肽治疗2型糖尿病，观察其对T细胞亚群的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2018年2月～2019年6月赣州市立医院收治的2型糖尿病患者72例作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组36例。对照组中男21例，女15例，年龄32～63岁，平均年龄（48.56±10.35）岁。研究组中男19例，女17例，年龄31～65岁，平均年龄（47.86±11.38）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2纳入及排除标准  纳入标准：①年龄30～65岁;②参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中2型糖尿病诊断标准，首次确诊为2型糖尿病患者;③BMI>24 kg/m2，体重在接受筛选前至少3个月内稳定，波动≤10%;④未服用性激素、糖皮质激素等影响免疫功能药物;⑤依从性良好，临床资料齐全。排除标准：①有明确2型糖尿病史，已经接受正规或者间断治疗;②1型糖尿病者;③合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍者;④自身免疫性疾病者;⑤恶性肿瘤等影响免疫系统功能疾病者;⑥近期（2周内）伴急慢性感染性疾病;⑦合并严重糖尿病并发症如糖尿病酮症酸中毒、高渗综合征等;⑧妊娠及哺乳期妇女;⑨过敏体质，对本项研究用药过敏者;⑩中途脱访或自愿退出本项研究。

1.3方法  两组均予以糖尿病健康宣教，嘱其严格执行糖尿病饮食并开具运动处方。对照组予以盐酸二甲双胍片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370;规格：0.5 g×20片）治疗，1片/次，3次/d;血糖水平控制目标：空腹血糖3.9～6.1 mmol/L，餐后2h血糖<11.1 mmol/L，对于血糖控制不佳患者根据空腹血糖水平调整剂量，最大剂量控制在2000 mg/d以下。研究组在对照组基础上加用利拉鲁肽（生产厂家：诺和诺德公司，国药准字J20110026;规格：3 ml∶18 mg），每日早餐前皮下注射，初始剂量0.6 mg/次，2周后增加剂量至1.2 mg/次，并维持至随访结束。治疗期间若患者出现低血糖，则适当降低剂量。

1.4观察指标  比较两组治疗前后血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（BPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、胰岛素+C肽（空腹胰岛素、空腹C肽、餐后2h胰岛素、餐后2h C肽）、BMI、血脂[高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）]及CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.5统计学方法  采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，符合正态分布则采用t检验，不符合正态分布则行秩和检验;计数资料和等级资料以（%）表示，采用？字2检验，等级资料行秩和检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后血糖、胰岛素+C肽、BMI比较  治疗前两组血糖、胰岛素+C肽、BMI比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组FPG、BPG、HBA1c水平较治疗前降低，研究组治疗后FPG、BPG、HBA1c水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组空腹胰岛素、餐后2h胰岛素水平低于治疗前，空腹餐后2h C肽水平高于治疗前（P<0.05），研究组空腹胰岛素、餐后2h胰岛素、空腹C肽、餐后2h C肽水平均高于治疗前，且高于对照组（P<0.05）;对照组BMI水平高于治疗前（P<0.05），研究组BMI水平低于治疗前，且低于对照组（P<0.05），见表1。

2.2兩组治疗前后血脂指标水平比较  治疗前两组血脂指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平较治疗前降低，HDL-C水平较治疗前增高（P<0.05），研究组TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组（P<0.05），见表2。

2.3两组治疗前后CD4+、CD4+/CD8+水平比较  治疗前，两组CD4+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前增高（P<0.05），且研究组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组（P<0.05），见表3。

3讨论

2型糖尿病病机极为复杂，包括遗传基因的易感性、胰岛素抵抗、胰岛β功能受损、细胞膜脂质结构异常、胃肠激素分泌失衡等，其中胰岛素抵抗和β细胞分泌功能受损是始动因素[6]。随着2型糖尿病病机的深入研究，发现2型糖尿病发病涉及炎性反应、免疫功能紊乱、氧化应激反应等多种因素，慢性无菌性炎症通过诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡，导致2型糖尿病的发生和发展。但截止目前具体分子机制仍不明确，Quan W等[7]研究提出，CD4+T细胞亚群通过影响巨噬细胞的极化调节体内炎性反应，CD4+T细胞亚群能更早、更直接影响2型糖尿病的发生发展。CD4+T细胞亚群在维持体内炎性反应中发挥着重要的作用，免疫系统和炎性反应相互作用共同参与2型糖尿病的发生和发展。因此，通过调节CD4+T细胞亚群平衡，改善胰岛素β细胞功能并降低胰岛素抵抗可能成为治疗2型糖尿病患者的新靶点。

2型糖尿病治疗主要针对胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足干预。本次研究为了避免因患者长期服用降糖药物对结果准确性影响，避免出现偏移，选择初次诊断2型糖尿病患者作为研究对象。本研究结果显示，研究组在对照组基础上加用GLP-1类似物利拉鲁肽治疗24周后FPG、BPG、HBA1c、BMI水平低于对照组（P<0.05），且空腹胰岛素、餐后2h胰岛素和空腹C肽、餐后2h C肽水平均高于对照组（P<0.05），提示利拉鲁肽具有保护胰岛素β细胞、降低血糖的功效，能促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，阻碍胰高血糖素分泌，强化胰岛素敏感性及胰岛细胞功能，并促进胰岛细胞增殖，恢复受损胰岛β细胞功能。GLP-1在胰腺、心脏、肾脏、胃、肺、垂体、血管内皮、中枢神经系统具有GLP-1受体分布，决定了其生理功能的多重效应，本研究结果发现，治疗后研究组TG、TC、LDL-C、VLDL-C水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组（P<0.05），与黄倩等[8]研究报道结论基本一致，提示在利拉鲁肽通过改善胰岛素功能控制血糖，减轻胰岛素抵抗，进而有效改善2型糖尿病患者脂质代谢紊乱，对预防后期发生心脑血管风险具有一定的效果。此外，本研究还发现，治疗后研究组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组（P<0.05），与饶利民等[9]研究结果基本一致，提示利拉鲁肽能有效降低机体炎性反应，进而有效改善免疫系统功能，调节CD4+T细胞亚群平衡。此外，曹洁[10]研究报道，Th17与Treg细胞失衡是胰岛素抵抗、胰岛β细胞障碍主要原因，HOMA-IR指数与Th17/Treg、Th1、Th17、HbA1c、BMI呈正相关，与Treg细胞有明显负相关，其中Th17/Treg细胞与胰岛素抵抗的相关性最强;同时发现HOMA-β与Th1、Th17、Th17/Treg呈明显负相关，仍以Th17/Treg和胰岛β功能影响最大，Treg细胞与HOMA-β呈明显正相关，Treg细胞对胰岛β细胞功能有保护作用，但本次研究尚未对CD4+T细胞亚群水平进行检测分析，尚需后期多中心、大样本试验完善。

综上所述，利拉鲁肽可调节CD4+T细胞亚群平衡，改善胰岛素β细胞功能并降低胰岛素抵抗，可更好控制2型糖尿病患者血糖水平，改善血脂水平，降低体质量。

参考文献：

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[3]Saad MJ，Santos A，Prada PO，et al.Linking Gut Microbiota and Inflammation to Obesity and Insulin Resistance[J].Physiology（Bethesda），2016，31（4）：283-293.

[4]Chen X，Zhang D，Chen X，et al.Oral administration of visceral adipose tissue antigens ameliorates metabolic disorders in mice and eleveates visceral adipose tissue-resident CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells[J].Vaccine，2017，35（35PtB）：4412-4620.

[5]中華医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中国实用内科杂志，2018，38（4）：292-344.

[6]周文敬，金京姬，吴英花，等.从对糖耐量正常人群分层探析β细胞功能和胰岛素抵抗的发生发展[J].中华内分泌代谢杂志，2017，33（9）：741-744.

[7]Quan W，Jo EK，Lee MS.Role of pancreatic β-cell death and inflammation in diabetes[J].Diabetes，Obesity and Metabolism，2013，15（3）：141-151.

[8]黄倩，刘婵，黄福常，等.利拉鲁肽治疗新诊断2型糖尿病患者的有效性及安全性[J].河北医药，2019，41（12）：1821-1824.

[9]饶利民，胡立春.利拉鲁肽治疗初发2型糖尿病效果观察[J].慢性病学杂志，2019，20（7）：1047-1048.

[10]曹洁.2型糖尿病辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）失衡与HOMA-IR、HOMA-β的相关性研究[D].山西医科大学，2019.

收稿日期：2019-9-18;修回日期：2019-10-15

编辑/王朵梅