糖尿病周围神经病变的诊疗

2019-12-27李海松

医学信息 2019年22期

李海松

摘要：糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最为常见、最严重的并发症之一，由于发病机制复杂，高血糖状态、氧化应激反应、脂代谢异常、微血管病变、自身免疫因素、神经营养障碍等均参与到了DPN的发生与发展中。目前，DPN诊断与治疗均缺乏统一的标准，本文对近年来DPN的诊断与治疗进行综述。

关键词：糖尿病;周围神经病变;神经营养障碍

中图分类号：R587.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.013

文章编号：1006-1959（2019）22-0039-04

Diagnosis and Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

LI Hai-song

（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301700，China）

Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the most common and serious complications of diabetes. Due to complex pathogenesis， hyperglycemia， oxidative stress， abnormal lipid metabolism， microangiopathy， autoimmune factors， neurotrophic disorders All of them participated in the occurrence and development of DPN. At present， there is a lack of uniform standards for diagnosis and treatment of DPN. This article reviews the diagnosis and treatment of DPN in recent years.

Key words：Diabetes;Peripheral neuropathy;Neurotrophic disorders

糖尿病周围神经病变（DPN）是临床上常见的一種糖尿病并发症，发病率达50%以上，起病慢，病情普遍较为严重，患者四肢出现对称性运动或神经障碍，对其生活质量有严重影响，治疗不及时，甚至会导致足溃疡、坏疽甚至截肢，加重患者身体、精神及经济负担[1]。DPN起病具有较高的隐匿性，发病机制复杂，早期不易发现，患者若出现下肢麻木瘙痒、发凉、疼痛、烧灼感等神经性症状时，提示病情已进入DPN终末期，采用及时、有效的方法对早期DPN进行诊断与治疗是提高DPN预后的关键[2]。本文对近年来DPN的诊断与治疗进展进行总结。

1 DPN的诊断

1.1神经电生理检查（NET） NET是目前周围神经病变评估最为可靠的一种方法，能够有效辨别轴突与脱髓鞘病理变化，获得神经肌肉系统电生理变化的客观测量数据[3]。神经电生理监测包括定量温度觉检查（QTT）、神经传导速度（NCV）、交感皮肤反应（SSR）、躯体感觉诱发电位（SEP）等，其中QTT检测指标包括冷觉阈值、温觉阈值、痛觉阈值、热痛阈值等;SSR检测则主要是测定潜伏期与波幅;NCV检测主要目的在于测定患者的右正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度与感觉神经传导速度等。研究显示，QTT对于早期DPN的诊断价值要高于SRR与NCV，其原因在于DPN发病早期累及部位主要为细小感觉纤维，QTT能够反应A类与C类等细小纤维的功能，可用于早期DPN确诊。SSR则是基于交感神经支配的发汗反射原理，对交感神经节后小纤维传导进行评估，早期或无症状患者由于发汗反射传导过程或有分泌活性的汗腺密度变化不明显，因此，早期诊断或无症状诊断价值较低。NCV是反映大的有髓神经纤维Aα与Aβ的传导功能，但对于小神经纤维病变与无髓鞘神经纤维病变的诊断敏感度较差[4]，容易漏诊早期或无症状的DPN患者。

1.2高频超声检查采用彩色多普勒超声诊断仪的6～15 MHz的高频探头能够对位置较深的大腿、腘窝处坐骨神经、腓总神经、胫神经进行检查;采用4～18 MHz的探头能够检查腕部、肘部与小腿部正中神经、尺神经与腓肠神经;采用6～15 MHz的探头能够检查足背动脉等。通过神经前后径、左右径、横截面积（CSA）、彩色多普勒显像呈现的神经内血流信号与频谱判断病变情况。DPN患者超声表现主要为各神经被膜与神经束膜有线样高回声及边缘模糊的现象，神经内部则显示为回声减低，筛网状结构显示不清或消失时显示为不均匀的低回声或无回声。彩色多普勒显像能够检查神经滋养动脉血流情况，显示血流信号有明显增多现象。DPN患者一般下肢各神经血流信号略少于上肢，主要原因可能在于下肢神经病变早于上肢，也与临床研究得出的DPN下肢神经病变早于上肢的结论相符。其中，CSA的显著增加是DPN患者神经最为显著的变化，相关性分析显示[5]，CSA与肌电图EMG潜伏期呈显著的正相关，与EMG波幅、传导速度呈显著的负相关性，采用神经CSA诊断DPN时，敏感度可达到69%～80%，特异度可达70%～77%，隐神经、腓肠神经、胫神经CSA与多伦多临床评分系统（TCSS）的相关性达到0.615、0.632、0.641[6]。因此，下肢神经CSA还可作为DPN严重程度的一个重要指标，但高频超声仍然有一定的局限性，神经周围结构、所测平面的不同对于神经回声高低、横截面积的影响，会使征象显示、测量值产生差异，医师需要有丰富的解剖学识、扎实的操作技能才能准确识别。

1.3剪切波弹性成像（SWE） SWE是超声技术的新发展，可用于探测组织弹性信息及其量化指标，是目前超声领域研究与临床应用的热点。SWE是通过发射辐射激励感兴趣区（ROI）组织，并在ROI区内产生远低于声速的剪切波，利用高速成像技术获取剪切波的高时间分辨率图像，再利用杨式模量与剪切波之间的关系自动计算弹性模量值，绘制弹性图，ROI区的弹性模量值能够全面反映观察区域内的弹性信息。采用彩色多普勒超声诊断仪的SWE模式选择ROI，测量区内神经组织弹性模量值及剪切波速度（SWV），并以这两个量化指标为主要诊断标准，对DPN进行诊断。SWE模式下，DPN患者图像表现为黄蓝绿色夹杂，且分布不均匀，糖尿病未伴发DPN患者则表现为深蓝色夹杂少许绿色，健康者表现为均匀的浅蓝色。DPN患者的弹性模量值、SWV均显著高于糖尿病未并发DPN患者及健康人群，弹性模量值对DPN的诊断敏感度可达78.3%，特异度可达70%，SWV的诊断敏感度与特异度则分别达80%与71.7%[7]。

1.4角膜共焦显微镜（CCM）研究显示，糖尿病患者的角膜神经形态学改变与DPN存在一定的相关性，CCM是通过检测角膜神经形态的改变诊断DPN的一种新兴检测方法，具有直观、可重复性强、敏感性高、操作方便等优势。在眼部局部麻醉状态下，采用连续共焦断层扫描技术在活体角膜中央获取角膜各层组织与细胞图像，检测并评估角膜小神经纤维损伤程度。通过测量角膜神经纤维密度（CNFD）、角膜神经分支密度（CNBD）、角膜神经纤维长度（CNFL）等指标判断角膜神经形态学改变。有研究显示[8]，CNFD诊断DPN时AUC为0.827，CNBD的AUC为0.719，CNFL则可达到0.879，诊断敏感度可达到82.4%，特异度达85.7%，具有较高的诊断敏感度与特异度。

2 DPN的治疗

2.1神经营养类药物神经营养类药物的主要目的在于修复受损的周围神经，临床上使用的药物主要包括神经节苷酯、神经生长因子、肌肽等。DPN的发生发展与内源性神经生长因子的缺乏有密切的关系，通过外源性神经生长因子的补充，能够从一定程度减轻周围神经损伤，促进神经纤维生长，恢复受损神经纤维，从而缓解、治疗DPN的临床症状。目前临床上常用的药物主要为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、腺苷钴胺、鼠神经生长因子等，神经节苷脂属于糖神经鞘脂类物质，是一种外源性神经节苷脂，是唯一可通过血脑屏障嵌入神经细胞膜的物质，能够促进神经元分化、生长、再生，并运输轴浆，有效促进神经系统生长发育及生理功能恢复，修复受损神经。嵌入单唾液酸四己糖神经节苷脂钠后，能够更好地发挥神经节苷脂的神经保护作用，减少Ca2+内流，保护神经细胞膜Na+-K+-ATP酶与Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，避免细胞内Ca2+超载，保护线粒体结构与功能的完整性[9]。

2.2醛糖还原酶抑制剂由于DPN患者体内长期处于高糖环境下，会通过多元醇通路激活葡萄糖旁路代謝，多元醇通路代谢条件下，醛糖还原酶会将葡萄糖催化为山梨醇，再经山梨醇脱氢酶氧化反应生成果糖，这一过程会导致细胞内山梨醇含量过高，细胞内出现高渗状态，造成细胞内环境失衡，引发胞内水肿，并导致神经细胞肿胀、变性、坏死、脱髓鞘改变[10]。同时还可能引发氧化应激反应，进一步损伤神经细胞。因此，醛糖还原醇抑制剂能够抑制多元醇通路代谢中的醛糖还原醇，减少细胞内的山梨醇聚积。依帕司他是目前应用较为广泛的一种新型醛糖还原醇抑制剂，联合西洛他唑等血小板积聚抑制药物作用更明显，患者神经纵径、横径、传导速度均显著增加，但一般需要患者持续服药3个月后，才能明显改善外周神经症状。

2.3抗氧化应激类药物 α-硫辛酸是临床上治疗DPN主要使用的抗氧化药物，是一种丙酮酸脱氢酶复合体辅助因子，能够抑制脂质过氧化，进而改善应激状态，清除自由基，增加神经滋养血管血流量，改善神经缺血缺氧状态。同时，还能促进体内维生素E、维生素C等其他抗氧化物质再生，提高神经Na+-K+-ATP酶，恢复周围神经能量消耗主要通道，有效保护血管内皮功能。一项Meta分析显示[11]，α-硫辛酸治疗DPN时，对于DPN患者自觉症状、神经系统体征、神经传导速度的改善效果均显著高于甲钴胺，且具有良好的安全性。

2.4针灸治疗目前，DPN仍然缺乏特异性的临床治疗方法，中医针灸作为治疗痹症与痿症的传统治疗方法，也可用于DPN的临床治疗中。DPN针灸取穴规律以足三里、三阴交、曲池、阳陵泉、合谷、肾俞等穴位为主，多为脾胃经穴，其目的在于益气活血、调补肝肾、化瘀通络、濡养经脉[12]，可调节糖尿病患者自主神经功能，促进迷走神经兴奋，改善胰岛素β细胞相关受体，达到降血糖的效果。同时，针刺对于空位的刺激，能够疏通百脉、活血化瘀、促进血流，改善微循环，较好地修复受损的周围神经，增加神经营养因子数量，减轻因周围神经病变引发的各种症状，恢复神经功能，改善神经传导速度。研究显示[13]，针灸对于DPN的治疗有效率在62.5%～100%，且无不良事件，安全可靠。国医大师贺普仁教授在传统针灸的基础上，结合多年临床经验，提出了针灸三通法治疗DPN的临床方法，包括以毫针刺法为主的微通法，以火针疗法为主的温通法，以三棱针放血为主的强通法，以该方案为基础的毫火针疗法也在DPN的治疗中取得了良好的临床应用效果[14]。治疗时，将普通毫针烧红，迅速刺入人体一定部位后立即退出，可温热、振奋人体阳气，驱除湿寒之气，通络经脉，调和气血，取穴时以三阴交、足三里、阴陵泉、合谷、太冲等为主，亦可调理肝脾肾，效能上下，通达内外，行经气，止麻木，消痛痒，对于DPN疼痛症状、神经症状、神经反射及感觉功能的改善有显著的效果。

2.5中药治疗中医对于DPN的病因认知在于气阴亏虚、痰瘀痹阻，脉络失养，病机主要在于阴阳气血虚衰与痰浊瘀血阻络，治疗原则以辨证治疗为主，先辨虚实主次，DPN以气虚与阴虚为主，病情发展导致阴阳两虚，实则以瘀血与痰浊等主，总以脉络不通为主。瘀血同时属于病理产物与致病因素，治疗时，需酌情添加化瘀通络之药。气虚血瘀证以补气活血与化瘀通痹为主[15]，阴虚血瘀证则以滋阴活血与柔筋缓急为主，痰瘀阻络证以化痰活血与宜痹通络为主，肝肾亏虚证以滋补肝肾与益精填髓为主，阴虚寒凝证治法则为温经散寒、通络止痛为主，湿热阻络证治法以清热利湿与活血通络为主。

刘祥秀等[16]用益阴消渴方联合甲钴胺治疗DPN，论证了益气养阴活血通络法治疗DPN的有效性，研究结果显示，与甲钴胺单独用药治疗比较，患者正中神经、腓总神经传导速度改善更为显著，胫前血管内径显著改善，治疗总有效率从75%提高到了95.8%，表明通过益气养阴活血通络法治疗DPN，能够显著改善患者神经传导速度与神经细胞缺血缺氧状态，还能够改善微循环，促进局部血供;同时具有改善炎性病变及神经相关因子水平，减轻神经炎性损伤的作用，对患者神经病变治疗效果更为显著。

曹谦等[17]从DPN的湿热证候病机出发，采用葛根芩连汤联合硫辛酸治疗老年DPN，其治疗原则就在于清热利湿，解表清里，生津柔润，改善DPN的湿热证候，结果显示与常规治疗方法比较，患者胫神经与腓神经运动传导速度、波幅变化及腓肠神经感觉传导速度与波幅变化腓肠神经感觉传导速度与波幅变化改善更为显著，治疗总有效率可达到95.56%。

灯盏花素也是临床常用的一种治疗DPN的中药，其功效在于活血化瘀、散寒行血，清除自由基，抗氧化，保护神经组织。与单独使用甲钴胺治疗DPN比较，联合灯盏花素使用时，治疗总有效率可达到86.7%，显著高于单独使用时的66.7%;对于患者尺神经、正中神经、腓总神经与胫神经的的感觉神经传导速度的改善也更为显著[18]，证明该药治疗DPN也有显著效果。

补阳还五汤因其补气活血的功效也可用于DPN治疗，方中黄芪、当当、川芎、赤芍、红花、桃仁等药物联合作用能够达到气旺血行、袪瘀通络的效果，对于患者正中神经、腓总神经等的感觉神经传导速度与运动神经传导速度的改善更为显著，治疗总有效率可达到90.0%[19]，充分发挥了其改善气血、化瘀通络的作用，达到了改善微循环、恢复周围神经的作用。

2.6电疗电疗是目前治疗DPN的主要物理疗法之一，如经皮电神经刺激治疗、脉冲磁场等方法[20]。部分老年患者因药物耐受性较差，不良反应较多，临床上采用低频脉冲治疗仪刺激双侧胃俞、脾俞、肾俞、足三里及三阴交穴位，与单用西药治疗，患者胫神经、腓总神经的神经傳导速度、神经反射、神经功能与感觉功能改善更为显著，且不影响血糖水平。低频脉冲经络治疗仪将低频脉冲电流直接作用于皮肤，提高了表皮细胞兴奋度，促进组织胺释放，扩张毛细血管，改善微循环，营养、修复神经，加速炎性物质吸收，神经肌肉组织。

3总结

高血糖状态、氧化应激反应、脂代谢异常、微血管病变、自身免疫因素、神经营养障碍等因素均参与到了DPN的发生与发展中，机制较为复杂。目前，DPN诊断与治疗均缺乏统一的标准，需要不断探究新治疗靶点，加强对发病机制的研究，不断寻找新的更为有效的筛查手段与综合治疗方法，提高DPN早期诊断与治疗效果。

参考文献：

[1]莫建德，黄萍，李双蕾，等.Ⅱ型糖尿病周围神经病变的相关危险因素多中心调查[J].公共卫生与预防医学，2018，29（3）：81-83.

[2]王俊，倪桂莲，陈干明.简易神经查体在基层医院糖尿病性周围神经病变筛查中的应用价值[J].中国现代医生，2017，55（27）：85-88.

[3]Breiner A，Qrimli M，Ebadi H，et al.Peripheral Nerve High-Resolution Ultrasound in Diabetes[J]. Muscle&Nerve，2017，55（2）：171-178.

[4]朱昱亭，王磊，董豪，等.神经电生理监测技术在糖尿病周围神经病变患者中的应用价值研究[J].神经损伤与功能重建，2017，12（6）：520-522.

[5]张红，哈斯，王晓磊.超声检查糖尿病周围神经和足背动脉及肌电图的比较研究[J].生物医学工程与临床，2017，21（1）：30-37.

[6]周晗，张文川.高频超声在糖尿病下肢周围神经病中的应用[J].中国临床神经科学，2018，26（4）：114-117.

[7]穆晶晶，杨华睿，王媛，等.剪切波弹性成像诊断2型糖尿病正中神经病变的价值[J].中国医学影像学杂志，2018，26（11）：831-835.

[8]贾晓凡，李明顺，戴虹，等.角膜共焦显微镜对2型糖尿病周围神经病变的诊断价值[J].中华糖尿病杂志，2016，8（8）：457-462.

[9]石清，张冉，杨英.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液对糖尿病周围神经病变的临床疗效观察[J].中国社区医师，2017，33（22）：62-63，65.