血糖控制与糖尿病足关系的研究进展

刘贤彬　吴标良

[专家介绍]吴标良，教授、主任医师，医学博士，美国哈佛大学医学院留学归国学者，博/硕士研究生导师，右江民族医学院附属医院内分泌科副主任。主要从事糖尿病及其各种急慢性并发症的基础及临床研究。现为中国中医外治学会委员，广西内分泌学会、糖尿病学会、老年学会、骨质疏松学会委员，百色市内分泌学会副主任委员。共发表科研论文30余篇，其中中文核心10余篇，SCI收录3篇。主持国家自然科学基金2项、广西自然科学基金2项，主持、参与其他国家级、省部级、市厅级研究课题近10项，主编、参编教材/专著3部。曾获广西科技进步二等奖、百色市科技进步一等奖等多项科研奖励。

【摘要】 糖尿病足是糖尿病中严重的慢性并发症，是糖尿病非外伤性截肢的主要病因，是导致患者残疾、死亡的主要原因之一。长期高血糖状态可导致炎症反应、相关细胞生长因子减少、血管病变及神经结构功能损伤。该文对血糖控制与糖尿病足有关系的研究现状进行综述。

【关键词】 糖尿病足;血糖控制;炎症;细胞生长因子;血管病变;神经病变

中图分类号：R587.2 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.11.001

Research progress on the relationship between blood glucose control and diabetic foot

LIU Xianbin1，2，WU Biaoliang

（1.Department of Endocrinology of Affiliated Hospital，2.Graduate School，Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，China）

【Abstract】 Diabetic foot is a severe chronic complication of diabetes，main cause of non-traumatic amputation of diabetic limbs，and one of the main causes of disability and death.Long-term hyperglycemia can lead to inflammation，reduction in growth factor，vasculopathy and neurological structural and functional impairment.This article reviews the research status of the relationship between blood sugar control and diabetic foot.

【Key words】 diabetic foot;blood glucose control;inflammation;cell growth factor;vasculopathy;neuropathy

近年来随着经济发展，生活方式改变，我国糖尿病患病率逐年上升，国内一项流行病学研究结果指出，我国糖尿病患病率已达10.4%[1]。而糖尿病患者发生足部溃疡的风险达25%[2]。糖尿病足定义为下肢神经功能异常和血管病变相关的足溃疡、感染和（或）深部组织损伤。糖尿病足患者5年死亡率是无糖尿病足患者的2.5倍[3]。其是糖尿病中严重的慢性并发症之一，也是糖尿病非外伤性截肢的主要病因，是导致患者残疾、死亡的主要原因之一。高血糖是影响糖尿病足发生发展的最重要因素，长时间的高血糖状态会导致机体新陈代谢紊乱，组织器官及细胞脱水，机体免疫功能降低等[4]。糖尿病足治疗周期长、愈合困难与溃疡创面局部高糖蓄积密不可分。有报告指出，良好血糖控制可延缓糖尿病足进展，并使患者截肢风险降低36%[5]。因此本文将对血糖控制在糖尿病足发生发展中的作用进行阐述。

1 血糖与炎症

炎症是影响糖尿病足溃疡创面愈合的重要机制之一，炎症细胞和炎症因子对糖尿病足伤口愈合起着重要作用[6]。有研究表示，糖尿病足患者在皮肤未损伤时即存在了内源性损害[7]，推测与早期炎症反应及炎症因子水平变化密切相关。慢性炎症反应可通过改变足部表皮微环境，抑制糖尿病足患者傷口的愈合[8]。同时慢性炎症反应也可通过促进高血糖反应、抑制机体对血糖的利用及增加胰岛素抵抗等机制参与糖尿病足的病变[9]。持续的高血糖状态将会影响患者的机体免疫，包括免疫系统失衡及免疫功能降低，表现为体内单核细胞数量减少、T淋巴细胞亚群的比例和数量发生改变、吞噬细胞的吞噬结合能力下降，并促进炎症因子的分泌及释放，加重糖尿病足溃疡组织及细胞损害[10]。慢性炎症因子如白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等均参与了高血糖的发生发展[11]。IL是由单核-巨噬细胞及淋巴细胞分泌的一类炎症相关细胞因子，在炎症反应中起着重要作用。随着炎症因子的水平持续升高，IL可在糖尿病足溃疡处聚集，引起成纤维细胞、巨噬细胞等功能障碍，进而导致慢性难愈合伤口[12]。Weigelt等[13]研究发现糖尿病足患者中IL-6、IL-8、IL-18等炎症因子水平升高，而正常T淋巴细胞表达及分泌的活性调节蛋白水平降低。IL-6由体内多种细胞合成，参与调控机体免疫反应，在炎症反应中的功能包括对体内相关细胞的促炎效应、释放急性反应蛋白[14]，以及诱导多种炎症因子的释放。IL-6作为炎症因子在高血糖条件下的分泌，可以促进皮质激素的生成，增强破骨细胞活性、促进角质上皮细胞生长。高水平的IL-6与足部溃疡的愈合情况密切相关[15]。同时IL-6通过增加体内血管紧张素原的合成，诱导如TNF-α等炎症因子释放，从而进一步激活炎症细胞释放IL-6，最终形成正反馈循环[16]。IL-8是一种拥有趋化作用的炎症因子[17]，在体内主要由中性粒细胞分泌释放。长期高血糖状态可促进IL-8的分泌，激活嗜中性粒细胞，并和位于中性粒细胞表面的IL-8受体结合，致使中性粒细胞活化及趋化，引起IL-8、IL-1、TNF-α等炎症因子进一步分泌，增强炎症反应。同时高活性的中性粒细胞可释放溶酶体酶致使血管损伤，引起糖尿病足溃疡创面的进一步进展。IL-18属IL-1家族，其可由多种组织细胞产生，在炎症以及免疫反应中发挥十分重要的作用，可延缓葡萄糖的转运、降低胰岛素信号传导的作用及诱导其他炎症因子释放，如TNF-α、IL-6以及IL-8等的生成[18]。有研究指出[19]，体内高血糖环境可影响IL-18浓度，而IL-18则是加重胰岛素抵抗的危险因素。综上，长期慢性高血糖状态可加剧相关炎症反应，使炎症因子过量生成，阻碍糖尿病足溃疡创面的愈合。因此，良好的血糖控制可调节体内炎症因子，抑制炎症因子的过度释放，同时炎症因子亦可作为临床预测及监测糖尿病足进展的重要指标。

2 血糖与细胞生长因子

糖尿病足溃疡创面的愈合可大致分为四期：急性炎症反应期、细胞增殖分化期、局部溃疡瘢痕形成期、表皮及组织再生期，各个过程均不同程度地受细胞生长因子的调节。糖尿病足溃疡创面愈合困难，治疗周期长与其表面细胞生长因子的降低也有着密切关联。其中成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）及表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）的减少尤为重要。FGF在体内主要由成纤维细胞、平滑肌细胞等分泌，可通过促进细胞的增殖和分化，加速溃疡创面神经血管的生成速度，促进神经元生长发育和创面组织再生，对伤口修复过程有着十分重要的意义。同时FGF和体内晚期糖基化终末产物（AGEs）具有共同受体作用位点。因此FGF可与AGEs竞争性地结合受体，抑制AGEs在受体上的积累，减少AGEs对溃疡创面的病理损害，促进糖尿病足创面愈合。FGF是多基因家族，目前为止发现FGF家族共有24个成员和4个FGF受体。最新研究发现FGF-21与糖尿病高血糖之间联系密切。FGF-21是一种具有内分泌调控能力的因子，主要在肝脏中表达，可参与调节组织细胞糖代谢，发挥胰岛素相似的作用，并能增强人体对胰岛素敏感度，在一定程度上改善机体胰岛素抵抗。因其对正常血糖水平没有影响，所以可以避免低血糖的发生[20]。国外有动物实验表明，对糖尿病小鼠持续输注FGF-21可改善其高血糖状况，并增加血浆胰岛素浓度，有利于血糖控制[21]。 EGF是人体内的一种活性物质，是由53个氨基组成的活性多肽，主要在胰腺中合成。EGF及其受体对各种细胞均有促增殖分裂的作用，包括诱导成纤维细胞增殖、促进周围神经生长发育等[22]，参与了糖尿病足溃疡创面愈合。而随着糖尿病足溃疡创面的修复，溃疡处EGF受体数量可急剧增加，EGF受体在结合EGF后，可对细胞生长调节基因产生效应，控制细胞的糖酵解过程，促使糖尿病足溃疡创面再上皮化[23]，提高创面的愈合程度。由于糖尿病足难治性溃疡创面中EGF及其受体显著减少，致使其表面肉芽组织形成困难，结构功能较差，并延缓再上皮化速度。EGF作为一种促分泌素，可刺激胰岛素释放，增加血浆胰岛素水平降低血糖，而高血糖则增加血EGF水平[24]。因此，良好血糖控制可促进细胞生长因子生成，促使糖尿病足创面神经血管生成和上皮再生，形成良性循环，最终改善糖尿病足难治性溃疡创面局部循环和营养状况，缩短愈合时间，有利于糖尿病足的治疗。

3 血糖与血管病变

血管病变作为糖尿病足进展过程中的关键因素，有多种机制参与其中，其基本生理和病理改变为血管壁逐渐增厚，腔道进行性狭窄，导致糖尿病足创面组织的供血不足及代谢紊乱[25]。其中血管内皮损伤为血管病变的基础，可导致患者血液流变学改变，影响氧气的输送及液体滤过。损伤的血管内皮细胞可释放sEs、APC和ESM-1入血，其水平浓度的升高，可作为评估血管内皮组织结构完整度和受损情况的指标。血管病变及血管内皮损伤与体内长期高血糖状态及代谢紊乱有密切关联[26]。局部高血糖及其产物堆积、氧化应激状态、染色体重置等是血管内皮损伤的重要机制，可引起并加重内皮组织结构功能障碍。其引起的皮肤大血管[27]及微血管[28]功能受损是导致糖尿病足患者溃疡创面延迟愈合的关键因素。研究表明，因糖尿病足溃疡创面糖含量的提升，使非酶促糖基化反应显著上升，最终可致溃疡创面大量累积AGEs，并将进一步导致血管损伤，影响血管结构功能蛋白的生成及功能，抑制血管内皮细胞增殖及活性，对创面局部微循环产生影响，延缓糖尿病足溃疡创面的愈合[29]。有研究指出，体内长期高血糖状态可通过激活氧化应激通路损伤内皮细胞功能，并导致炎症反应加剧造成血管损伤，延缓糖尿病足创面愈合[30]。Costantino等[31]研究表明，体内高血糖状态可能对染色质重塑有影响，可造成有关转录基因启动子的甲基化减少，使其持续过表达，进而加剧局部氧化应激反应，致使内皮细胞功能失调并造成血管结构功能障碍。另有研究指出，体内高血糖环境可致血管生成能力显著下降，影响糖尿病足创面愈合[32]。因此，良好血糖控制将有助于改善内皮功能，促进糖尿病血管功能的恢复，减轻糖尿病患者的动脉硬化程度，改善血流，延缓糖尿病足血管进展，有利于糖尿病足溃疡的修复愈合。同时因sEs、APC和ESM-1可间接评估血管内皮细胞功能，完善血清学指标在临床上的运用，将有助于血管病变的发现及治疗。

4 血糖与神经病变

糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病主要并发症之一，同时也是糖尿病足发生发展的重要因素，与糖尿病足的发病率和死亡率显著相关。根据OBrien等[33]提出的糖尿病伤口分类系统，合并DPN的糖尿病足患者的截肢风险可增加至1.7倍。DPN主要是周围神经的远端至近端进行性退化，并导致患者疼痛、感觉减退及最终丧失感觉，神经在组织稳态中起着重要作用，可以协调复杂的修复以及调控患病足部的破坏性进程。Nisar等[34]指出DPN的发生与HbA1c水平和糖尿病的持续时间显著相关，长期的高血糖状态可导致机体发生各种生理病理变化。致使周围神经丧失良好的再生环境[35]，最终对神经系统产生损伤，累及患者的身体各个部位[36～37]。这种神经损伤可累及全身周围神经系统任何部位，其发生的病因是多因素的，包括多元醇途径的上调，神经和神经节缺氧，以及周围神经和神经节干所需的营养因子受损等。体内长期高血糖状态下，果糖和山梨醇含量增加，肌醇含量减少，其所致的钠水潴留和ATP酶活性降低，可导致神经元细胞变性及坏死。同时持续高血糖可致血管基底膜Ⅳ型胶原蛋白降解、周围星形胶质细胞足突水通道蛋白减少、分布异常，星形胶质细胞足突与血管基底膜分离，胶质血管受损，使神经血管功能失调，进一步加重神经损伤[38]。国外有研究证实，在两组糖尿病小鼠模型中，血糖控制良好的糖尿病小鼠的运动神经传导速度较血糖控制差的糖尿病小鼠明显改善[39]。早期良好血糖控制对神经具有保护作用，是延缓、预防DPN发生以及进展的重要举措[40]。因此，良好血糖控制作为DPN治疗的基础将有助于周圍神经感觉及传导功能的恢复，防止病情进一步进展，促进糖尿病足溃疡创面的愈合。

5 小结与展望

糖尿病足发病机制较为复杂，其临床治疗困难重重，体内高血糖水平是其发病基础，长期高血糖状态可导致炎症反应、相关生长因子减少、血管病变及神经结构功能损伤，进一步提升血糖控制难度。因此，早期良好血糖控制，正常平稳的血糖环境对于溃疡创面的替换和修复至关重要，对糖尿病足的治疗意义重大。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-07-03 修回日期：2019-08-16）

（编辑：潘明志）

基金项目：国家自然科学基金（81660797）;广西自然科学基金（2018GXNSFAA281124）

作者简介：刘贤彬，男，住院医师，在读硕士研究生，研究方向：内分泌与代谢疾病。E-mail：412385209@qq.com

通信作者：吴标良。E-mail：mucun889@163.com

[本文引用格式]刘贤彬，吴标良.血糖控制与糖尿病足关系的研究进展[J].右江医学，2019，47（11）：801-805.