骨友灵搽剂治疗膝关节炎多中心随机对照临床研究*

沙前坤，闵 竞，郝兴哲，罗小辑 ，张孝华

（1.重庆央都生物研究院，重庆 408000； 2.重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160；3.重庆市涪陵中心医院，重庆 408000； 4.重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016；5.重庆市江津区中心医院，重庆 402260）

膝关节炎（KOA）的症状特点为炎症，疼痛和骨骼肌肉系统僵硬［1］。如果治疗不及时，可能致畸、致残，极大地降低患者生活质量。治疗KOA疼痛的方式包括保守治疗（如运动）、口服非甾体消炎药（NSAIDs）、关节腔注射、手术治疗等。目前NSAIDs是最常用的控制骨关节炎症状的药物［2-3］，对缓解关节疼痛、肿胀及屈伸不利效果较好。近年来，中药在KOA治疗中应用越来越多，如骨友灵搽剂，其由红花、制川乌、制何首乌、续断、威灵仙、醋延胡索、防风、鸡血藤、蝉蜕等中药组方，有活血化瘀、消肿止痛功效。本研究中选择常用NSAIDs双氯芬酸钠作为对照，在不同医院进行多中心、随机、对照临床研究，以评价骨友灵搽剂治疗KOA的临床疗效及安全性，并通过检测关节液中的炎性细胞因子水平，初步探讨KOA的发生机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：参考中华医学会风湿病学会2010年版《骨关节炎诊断及治疗指南》［3］与2003年欧洲风湿病联盟制订的 KOA 诊断标准［4］。

纳入标准：符合KOA诊断标准，病程不短于6个月；关节功能Kellgren-Lawrence分级为1～3级；患者具备理解且独立完成西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎调查量表（WOMAC）问卷的能力；年龄大于40岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：心、脑、肝、肾等重要器官严重原发性疾病，结缔组织病，多发性硬化，肿瘤，外伤，类风湿关节炎，自身免疫性疾病和精神疾病；接受免疫抑制剂、糖皮质激素、环孢素、抗精神病药物、骨关节炎止痛药（对氨基水杨酸等）、保健类药物或有助于改善关节或软骨健康的功能性食品；过敏体质或对多种药物过敏；对NSAIDs类药存在禁忌证；有膝盖手术史［包括关节穿刺引流术或胃肠道手术（除单纯性阑尾炎或疝气）］或滥用药物或酒精史；用传统的医疗干预、类固醇或膝关节腔注射黏膜补充剂（透明质酸钠）或物理治疗；在2个月前参加其他临床试验筛选；入组前使用抗凝药物如华法林、氯吡格雷、阿司匹林等，或有消化性溃疡/上消化道出血史且正在使用阿司匹林；大便潜血阳性。

病例选择与分组：本试验于2016年1月至2018年1月在4个研究中心进行，240例KOA患者分别来自重庆医科大学附属第一医院（80例）、重庆医科大学附属永川医院（60例）、重庆市江津区人民医院（60例）、重庆市涪陵中心医院（40例）骨科门诊。按随机数字表法分为观察组和对照组，各120例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

观察组患者予骨友灵搽剂（重庆喜旋生物科技有限公司，国药准字Z50020539，规格为每瓶50 mL）外用，每次取3 mL涂于患处，再热敷20～30 min，每天3次，14 d为1个疗程，间隔1周。对照组患者口服双氯芬酸钠片，每天2次，每次1片。两组患者均治疗2个月，治疗结束后每月随访1次。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：1）相关评分。KOA严重程度依据WOMAC量表进行评分。膝关节功能根据日本骨科协会（JOA）膝骨性关节炎疗效判定标准判定。2）相关因子。治疗前及治疗后1个月、2个月分别取患者膝关节液，3 000 r/min离心10 min，取上清液，以酶联免疫吸附（ELISA）法测定关节液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与前列腺素E2（PGE2）水平，按说明书操作。

疗效判定标准：治疗后，参考文献［5-6］标准判定疗效，分为显效、有效、无效。总有效=显效+有效。

安全性评估：观察患者治疗期间不良反应/事件发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料采用率（%）表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表3。治疗过程中，对照组有12例（10.00%）患者出现恶心等轻度胃肠道不适，观察组有8例（6.67%）患者局部皮肤出现斑丘疹，经对症干预后均好转，无退出研究者。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.873，P=0.35＞0.05）。

表1 两组患者临床疗效比较［例（%），n=120］

表2 两组患者骨关节炎指数及膝关节功能评分比较（X ± s，分，n=120）

表3 两组膝关节液中TNF-α与PGE2水平的比较（X ± s，ng/L，n=120）

3 讨论

随着我国社会的老龄化进展，KOA发病人数逐年增加，我国人群KOA患病率已达9.56%［7］。由KOA带来的关节疼痛和活动不灵活等不适，极大地影响了工作和生活。若未能得到积极有效的治疗，甚至有致畸可能［8］。现代临床医学对KOA的治疗有手术和非手术治疗，手术治疗以关节镜治疗和人工关节置换术为主，患者较痛苦，依从性差，且主要针对晚期患者。非手术治疗有关节腔注射和口服药物等方法，研究发现，口服药物中阿片类药物在改善疼痛相关功能方面的效果并不优于非阿片类药物［9］。因此，治疗中重度慢性腰痛及髋关节或膝关节骨性关节炎疼痛不推荐阿片类药物。

NSAIDs为最常用的一类控制骨关节炎症状的药物，缓解关节疼痛、肿胀及屈伸不利效果较好，但不利于软骨合成，其作用机制是通过下调环氧合酶（COX）活性，减少炎性介质前列腺素等的生成，从而缓解关节疼痛及肿胀等症状并改善关节活动［3］。对照组采用的双氯芬酸钠，作为经典的非选择性NSAIDs，是针对骨关节炎最有效的一类NSAIDs。本研究结果显示，观察组患者经骨友灵搽剂治疗后，WOMAC疼痛评分及JOA评分均有明显改善，且改善程度优于使用双氯芬酸钠的对照组，这表明骨友灵搽剂能显著减轻患者的慢性疼痛等症状，且效果优于双氯芬酸钠。

由于医疗水平的局限性，KOA发病机理还未完全明确。研究显示，炎性反应是加速KOA临床症状恶化及病情进展的关键因素［10］。TNF-α是参与KOA发病进程中的重要炎性细胞因子，不但可激活对KOA的关节软骨产生负性破坏作用的蛋白酶，如基质金属蛋白酶、蛋白聚糖酶［11］，而且会加速关节软骨的毁损，加剧关节炎性反应，引发疼痛。ZIETEK等［12］检测接受全膝关节置换术的重度KOA患者术前关节液中TNF-α水平，结果发现，TNF-α水平是术前疼痛的唯一独立预测因子。一项对半月板切除术后进行长时间的随访跟踪监测发现，初次较高的IL-6和TNF-α水平与骨赘的生长风险密切相关（OR值为1.05），4～10年后第2次检测的TNF-α水平更高与关节间隙丧失（OR值为1.70）或前几年日常生活活动能力的恶化（OR值为1.50）加剧有关［13］。故认为关节液中较高或随时间增加的IL-6和TNF-α水平与膝关节骨性关节炎的进展风险增加有关。其他的相关研究亦表明，与骨关节炎有关的细胞因子（包括 TNF-α）在骨关节炎病变中均升高［14］，且TNF-α水平与骨关节炎病变程度相关，病变程度越重，TNF- α 水平越高［15］。因此，降低 TNF-α 水平对提高临床疗效有极大作用［16］。PGE2是骨关节炎中主要炎性调节因子［17］，有症状的骨关节炎患者体内PGE2水平明显高于非骨关节炎患者［18］。PGE2还可增加基质金属蛋白酶-13的表达，基质金属蛋白酶-13的增加又可增加胶原降解，并减少蛋白多糖合成［19］。PGE2可增加血管通透性，加剧炎性细胞浸润，引起局部水肿，加剧骨关节炎。本研究结果显示，两组患者治疗后关节液中炎性因子TNF-α与PGE2水平均逐渐降低，且观察组下降程度均大于对照组（P＜0.05），表明骨友灵搽剂能降低关节液中炎性因子TNF-α与PGE2水平，且效果优于单用西药。

KOA 属中医“骨痹”“痹证”等范畴［20］，病机为肾虚血瘀，肝肾亏虚、络脉瘀阻是骨关节病的发病基础。骨友灵搽剂以威灵仙、续断、蝉蜕、制川乌、醋延胡索、红花、制何首乌、防风、鸡血藤为主要原料。方中，制何首乌、续断、威灵仙有补肾强筋健骨功效，红花、延胡索、鸡血藤有舒筋活血行气止痛功效，防风、蝉蜕有驱邪通络功效。诸药联用有协同作用，能有效促进局部血液循环，以帮助药物吸收，从而发挥消肿、止痛、活血、化瘀等作用。随着中医理论研究的不断深入，骨友灵搽剂在软组织损伤、腰腿慢性疼痛等临床方面的应用也越来越广泛。研究发现，中医药能有效调节部分细胞因子的表达而发挥作用［21］。本研究结果显示，观察组患者治疗1个月和2个月后临床疗效明显优于对照组患者，且关节液中的TNF-α和PGE2水平，以及WOMAC疼痛评分和JOA评分均较治疗前明显降低。说明骨友灵搽剂能有效降低炎性细胞因子在膝关节腔液中的表达水平，抑制上述炎性因子产生，减轻炎性反应，改善KOA患者关节疼痛、肿胀、僵硬等症状，延缓病情进展。本研究中，两组患者对骨友灵搽剂和双氯芬酸钠均耐受良好，不良事件发生率相当，且均无严重不良反应出现，表明这两种药物的安全性和耐受性均较理想。

综上所述，骨友灵搽剂治疗KOA能有效降低关节液中炎性因子水平，改善膝关节功能。但具体机理尚需进一步体内体外循证医学试验证实。