抗精神病药物电化学传感器研究进展

黄 菲 周 慧 毛云飞 沈 明 金党琴 钱 琛

（1．扬州工业职业技术学院 江苏 扬州：225127；2．扬州大学 江苏 扬州：225002）

随着时代的迅猛发展和生活节奏的日益加快，很多人在家庭、工作、学业、社交、经济等方面承受着巨大的精神压力。有的人不堪长期重负，逐渐出现了不同程度的精神异常，比如失眠、焦虑、抑郁、躁狂、精神分裂乃至自杀轻生等。这类患者数量的持续增加，带来了一系列严重问题，引起了全社会的广泛关注。对于精神疾病的诊治，除了必要的心理抚慰之外，费用低、疗效好、易操作的方式首推药物治疗。随着临床需求的不断扩大，抗精神病药物的重要性日益凸显。

由于人的中枢神经系统十分复杂、敏感和脆弱，诸多精神疾病的发病机制尚未完全明晰，加上“是药三分毒”的普遍规律及容易成瘾的独有特性，使用抗精神病药物时必须十分谨慎，要严格控制其剂量（或含量）。数十年来，研究者在该类药物的品质控制方面做了大量工作，建立了诸多分析方法，主要检测手段包括：光谱、色谱、质谱、固相／液相微萃取、毛细管电泳、流动注射分析、酶联免疫分析、分子印迹、化学计量学、电化学、以及各种联用技术等［1－2］。与其它方式相比，电化学方法具有成本低廉、响应迅速、灵敏度高、选择性好、操作简便、样品处理量大等优势。自本世纪初开始，有关电化学检测抗精神病药物的研究报道就层出不穷，已成为一个研究热点。有鉴于此，本文对最近二十年来抗精神病药物电化学传感器的技术发展脉络进行简要梳理和评述，展示该领域最主要的研究成果，提出未来可能的发展趋势，以期能为化学、医药、生物、材料等相关学科提供一定的参考。

1 传感器构建基础

从分子结构来看，绝大多数抗精神病药物都是多环或杂环的大分子有机化合物，分子量高。这造成其溶解性较差，难以在普通的裸固体电极表面形成有效富集。同时其结构庞大，电子不易传递，电化学活性较低。这两点易导致检测信号弱，痕量分析困难。不过，随着当前材料制备技术的飞速发展，大量新型抗精神病药物电化学传感器不断涌现。其主要思想是：一方面，通过物理或化学手段对电极表面进行特定的修饰和裁剪，改善界面的亲／疏水环境，提高药物分子在界面区域的浓度，增强富集效果。另一方面，借助自组装、涂覆、沉积、聚合等方式，在电极表面构建单层或多层具有纳米结构的功能材料，通过其特有的表面效应、尺寸效应、量子隧道效应和催化活性，增强电极的导电性，加快电子在界面的传递，降低药物的氧化还原过电位，促进电化学反应的进行。如能将这两点有效结合，发挥协同效应，就会显著增强药物分子的电化学响应，从而极大提高检测灵敏度。

2 发展历程概述

一般来说，工作电极是电化学传感器的核心部件，其性能决定了整个传感器的水平。从这个角度来说，抗精神病药物电化学传感器的发展大致经历了“汞电极→裸固体电极→化学修饰电极”三个阶段。

（1）汞电极

由于表面清洁、容易更新、重现性好，早期绝大多数抗精神病药物的电化学研究基本都在汞电极（包括悬汞电极、滴汞电极、汞膜电极）上完成，主要聚焦于检测方法的建立以及在实际样品中的应用［3－4］。由于汞是一种易挥发的剧毒物质，极大限制了电极的应用。目前除极少数特例外，汞电极已基本退出历史舞台。

（2）裸固体电极

为了避免电极毒性，自20世纪80年代以来，研究者使用大量不同类型、表面未经任何修饰的裸固体电极构建抗精神病药物电化学传感器。包括：玻碳电极、碳糊电极、金电极、铂电极、旋转圆盘电极、离子选择电极、丝网印刷电极、导电玻璃等［5－10］。与汞电极相比，除了无毒环保外，裸固体电极的优势在于：一是制备过程较为容易，表面只需简单的预处理即可使用，适用于长时间的观测试验。二是对于碳基电极，电位范围宽，适应多种溶液体系，拓展了研究对象。三是不同材质的电极，其表面性能的差异会导致药物的电化学行为存在差别，有助于丰富电极过程动力学等相关理论。四是作为检测探头，可以兼容到其它分析体系中，如光谱、色谱、毛细管电泳、流动注射等。裸固体电极除了用于定量分析外，也关注药物的电化学反应机理研究。不过，裸固体电极同样也存在明显的缺点：其表面缺乏特殊的功能基团，导致其富集效果不好，催化作用差。长时间使用后，表面钝化效应显著，容易失活。与汞电极相比，其重复性不好，稳定性差，尤其不适用于多组分分析。

（3）化学修饰电极

受制于较低的表面性能，裸固体电极在痕量分析和多组分分析等方面存在明显不足，难以构建高灵敏度抗精神病药物电化学传感器。因此，自21世纪初开始，研究者把目光更多地投向化学修饰电极。其可以简单表述为：表面经过人工裁剪、修饰或功能化，呈现特定微观结构，与基体存在显著性能差异的固体电极［11］。在人工干预下，根据需要，通过各种物理或化学的方法，在固体电极表面引入不同类型的纳米或分子层级的功能材料，有序构筑单层或多层修饰膜。基于纳米结构固有的微观特性，会在电极表面将修饰膜的某些功能聚焦放大，如导电性能、催化性能、分子识别性能、吸附性能等，从而大幅提高检测的灵敏度、稳定性和重复性。目前来看，这方面的报道不仅仅只关注检测方法的建立和药物电极过程的探讨，同样注重修饰电极的制备和表征。这更能完整体现抗精神病药物电化学传感器的构建过程，颇具研究价值。

3 主要研究成果

目前临床上使用的抗精神病药物大约有一百多种，常用的主要有如下几类：吩噻嗪类、三环类、二苯氧氮平类、苯二氮类和5－羟色胺再摄取抑制剂类［12］。最近20年来，化学修饰电极已广泛应用于抗精神病药物的电化学检测，取得了一系列研究成果，这里选择代表性药物进行描述。

3．1 吩噻嗪类

（1）氯丙嗪、异丙嗪、硫利达嗪

Purushothama等采用L－半胱氨酸修饰碳糊电极，通过差示脉冲伏安法和方波伏安法对氯丙嗪（Chlorpromazine，CPZ）进行测定，检测限分别为11．9nM和2．436nM。并通过循环伏安法考察了CPZ的电化学行为，指出其电极过程是不可逆的，且为吸附控制。有2个电子参与了电化学反应，并求得标准反应速率常数k为1．868ms－1［13］。Parvin等采用Co纳米颗粒修饰碳糊电极，在生物样品中实现了对低浓度CPZ的检测，检测限为0．6nM，显示出很高的灵敏度和选择性［14］。Sliwinska等采用DNA修饰金电极构建安培型生物传感器，室温下在含有不同浓度CPZ的溶液中孵化2min后，通过线性扫描伏安法，可对低至0．6μM的CPZ进行测定［15］。

Xia等采用多壁碳纳米管修饰玻碳电极（MWCNTs／GC）对异丙嗪（Promethazine，PMZ）进行了伏安测定，结果表明，PMZ在0．61V和0．78V分别产生一个阳极峰，前者可以作为定量分析的基础，检测限为1．0×10－8M［16］。Ribeiro等采用掺杂高纯B的金刚石电极，研究了PMZ的电极反应机理，指出氧化过程中，形成了一种吸附产物［17］。Yang等先将DNA溶液滴涂于活化玻碳电极表面，待溶剂挥发干后得到DNA／GC修饰电极。研究发现，PMZ在修饰电极上产生了一对较好的氧化还原峰，且峰电流明显增加，表明电极对PMZ有很好的亲和性。其关键原因在于，玻碳电极经过活化后，表面生成了很多含氧基团，通过H键能够使药物分子更紧密地靠近电极表面，加速电子转移［18］。Wei等采用DNA自组装膜修饰金电极，研究了DNA与PMZ之间的相互作用。结果表明，单链DNA与PMZ之间的结合是静电作用，而双链DNA则除了静电作用外，还有嵌插作用［19］。

Feng等通过简单的自组装方法，合成了一种掺杂N的碳纳米管／Au纳米颗粒（CNTs／Au NPs）的复合物，并对其进行了形貌、组成及光学性质的表征。该复合物兼具两者的优点，具有良好的分散性、生物兼容性及导电性。将该复合物修饰到电极上，能够用于硫利达嗪（Thioridazine，TRZ）的伏安测定［20］。Ensafi等通过金属辅助化学刻蚀技术，先将普通Si粉末转化为多孔Si，然后将Bi纳米颗粒沉积在多孔Si表面，合成了一种Bi／PSi纳米材料。再将其沉积在CNTs上，得到最终的修饰电极，可以对痕量的TRZ进行灵敏测定，检测限为0．03μM［21］。Amiri等通过水热法合成了磷铝酸镍，作为修饰剂，与碳糊按一定比例混合后，得到修饰电极，成功用于测定TRZ。研究指出，修饰剂具有很高的比表面积，其中的Ni（II）有着很高的电催化活性，能够加速TRZ的电子转移［22］。Shahrokhian等合成了一种Ag纳米颗粒（Ag nanoparticles）修饰的纳米金刚石（nanodiamond）材料AgNPs－NDG，将其沉积在热解石墨电极表面，得到修饰电极。TRZ在该修饰电极上于很宽的浓度范围（0．08～100μM）内呈现 良 好 的 电 化 学 响 应，检 测 限 为0．01μM［23］。Mashhadizadeh等制备了一种ZnS纳米颗粒修饰碳糊电极，对TRZ可实现灵敏测定，检测限为65nM。并且其具有良好的分子识别能力，能够对TRZ和奥氮平同时检测，互不干扰［24］。

（2）三氟拉嗪、丙氯拉嗪、奋乃静、氟奋乃静

长链烷基硫醇自组装膜修饰金电极曾用于研究这些药物的电化学行为，并建立了测定方法。其核心思想是：在碱性溶液中，上述药物均为疏水性的中性分子，而长链烷基硫醇亦是疏水性的，可以利用自组装膜和药物分子之间强烈的疏水作用进行有效富集，实现灵敏检测。电子在电极和药物分子之间可能是通过隧道效应来实现传递的。不过，每种药物的电化学反应机理有所不同［25－28］。例如，在阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS）存在下，三氟拉嗪（Trifluoperazine，TFP）和丙氯拉嗪（Prochlorperazine，PCP）的氧化峰电流都明显提高，且均存在“一峰变双峰”的分裂现象，显然是电极过程发生了变化，2个电子由一步失去变为分步失去。然而，奋乃静（Perphenazine，PPZ）和氟奋乃静（Fluphenazine，FPZ）则没有这种现象，这可能和它们的分子结构不同有关。此外，检测PPZ时，电极表面存在针孔效应，其可以通过在空白溶液中循环扫描洗脱膜内的药物氧化产物以获得更新。但面对其它几种药物时就无法做到，每次测定后电极必须重新抛光及修饰后才能使用。

为了解决电极再生的问题，Zeng等先在金电极上自组装一层3－巯基丙基－三甲氧基硅烷（（3－mercaptopropyl）trimethoxysilane），然 后 再 涂 覆 一 层MWCNTs分散液，溶剂自然晾干后得到MWCNTs／MPS／Au双层修饰电极。利用MPS水解时形成的网状结构，首次实现了MWCNTs在金电极表面的固定。该电极用于FPZ的测定，检测限为1×10－8M。由于MWCNTs具有特殊的吸附性能，电极能够在空白溶液中循环扫描数圈后得到更新，稳定性和重复性良好［29］。Zhao等将MWCNTs分散液滴涂在十二烷基硫醇（dodecanethiol）自组装膜修饰金电极上，形成MWCNTs／DDT／Au双层修饰电极，检测PCP时也得到类似结果［30］。Jin等先在玻碳电极表面涂覆一层单壁碳纳米管（SWNTs），然后继续电聚合一层4－氨基苯磺酸（4－aminobenzene sulonic acid），得 到poly－ABSA／SWNTs／GC修 饰电极，通过扫描电镜和交流阻抗对其进行表征。基于导电聚合物和碳纳米管之间的协同效应，电极对TFP的有着很强的电催化作用，测定时，检测限为1．0×10－9M［31］。Atta等制备了一种Fe纳米颗粒／离子液晶／石墨烯复合物，将其修饰在玻碳电极表面，由于三者之间的协同效应，该修饰电极对TFP有着极高的灵敏度，检测限达到惊人的2．29×10－12M［32］。

3．2 三环类

（1）丙咪嗪

Khodari等采用脂肪酸修饰碳糊电极，通过疏水相互作用，使丙咪嗪（Imipramine，IMP）在电极表面富集，据此对药物进行灵敏测定，检测限为1nM［33］。Neto等制备了一种复合物，其由二茂铁甲酸、β－环糊精、氧化多壁碳纳米管组成。将此复合物修饰到玻碳电极表面，所得修饰电极可以在低电位下测定IMP［34］。Eslami等将蒙脱石纳米粘土加入到离子液体电极中，通过粘土、离子液体和IMP之间的协同作用，使药物富集在电极表面实现测定，检测限为19nM［35］。Toledo等采用石墨－聚氨酯复合物电极，通过电化学和量子化学的方法研究了IMP的氧化机理，并实施了测定，检测限为4．60×10－9M［36］。Mofidi等发展了一种新的分析方法，通过电膜萃取对IMP进行富集后，在掺杂Sr（VO3）2纳米颗粒的植酸修饰碳糊电极上，采用快速傅里叶变换方波伏安法，可以实现对IMP的超痕量分析［37］。Sliwinska等制备了DNA修饰金电极用于IMP的测定。结果表明，混合序列及单GC序列的DNA修饰修饰金电极拥有较高的灵敏度［38］。Xu等制备了一种新型IMP分子印迹传感器，通过自组装方式将Au纳米颗粒及溶胶－凝胶法将薄层分子印迹膜逐步引入到ITO电极表面。结果显示，印迹膜有良好的选择性，而Au纳米颗粒则有良好的催化活性，导致检测限可达1．0×10－9M［39］。

（2）氯米帕明、多塞平

Ivandini等用高度掺杂B的金刚石电极作为探头，应用于高效液相色谱系统中，实现了对氯米帕明（Clomipramine，CMP）的灵敏测定，检测限可达0．5nM［40］。Huang等 制 备 了 一 种 十 六 巯 酸（16－mercaptohexadecanoic acid）自组装膜修饰金电极（MHA／Au），通过红外反射光谱、拉曼光谱、X光电子能谱、循环伏安和交流阻抗对其进行表征。利用修饰膜和药物分子之间强烈的疏水作用，提高药物在电极表面的富集浓度，从而实现灵敏测定，检测限为6×10－9M。并通过对一系列对照试验来验证疏水作用，并且研究了CMP的电极过程。指出CMP的电化学氧化是一个受吸附控制的不可逆过程，母环上的N原子失去了一个电子，形成了一个阳离子自由基，并求得电子转移速率常数ks为2．14cm·s－1［41］。Jin等在玻碳电极上先电沉积了一层纳米Pt簇，然后再电聚合一层对氨基苯磺酸，得到poly－ABSA／Pt／GC修饰电极，可对CMP实现灵敏测定，检测限为1．0×10－9M［42］。Xu等则在玻碳电极表面先涂覆一层MWNTs，然后再电聚合一层4－氨基苯甲酸（4－amino－benzoic acid），得 到poly（4－ABA）／MWNTs／GC修 饰 电 极，其 对 多 塞 平（Doxepin，DXP）显示出良好的预富集功能及电催化活性，测定时，检测限为1．0×10－10M［43］。

3．3 二苯氧氮平类

Huang等采用MHA／Au修饰电极，利用修饰膜与药物之间的疏水相互作用，建立了氯氮平（Clozapine，CLZ）的测定方法，检测限为7×10－9M。考察了CLZ在电极上的电化学行为，指出其电极过程受扩散控制，且部分可逆，并通过计时电量法求得了CLZ在膜内的扩散系数［44］。Shukla等在Ti／Au微电极上电沉积了微米厚度的壳聚糖－CNT复合物，将此修饰电极用于指尖微升全血试样中CLZ的测定，在其它电活性物质共存的情况下，仍具有较高的灵敏度，检测限为0．5±0．03μM［45］。Tammari等制备了一种磁性纳米复合物，其由Fe3O4、β－丙氨酸和Pd组成。将此复合物通过滴涂方式固定在玻碳电极表面，得到修饰电极。其对CLZ呈现灵敏响应，生理条件下可实现nM级别的检测［46］。Shahrokhian等通过逐层组装的方式，先在玻碳电极表面滴涂一薄层MWCNTs，然后再继续电聚合掺杂新胭脂红的吡咯，得到修饰电极，建立了CLZ的 测 定 方 法，检 测 限 为3nM［47］。Mashhadizadeh等制备了一种TiO2纳米颗粒修饰碳糊电极，研究了CLZ在此电极上的电化学行为机理，计算出电子转移系数α为0．57。并建立了测定方法，检测限为61．0nM。借助吸附差示脉冲伏安法，可实现CLZ和TRZ的同时测定［48］。

3．4 苯二氮类

Nasrabadi等制备了一种包含富勒烯功能化CNTs及离子液体的纳米复合物，将其修饰到电极表面，得到修饰电极。测定地西泮（Diazepam，DZP）时，浓度范围非常宽（0．3～700μM），检测限为87±2 nM，成功用于实际样品分析［49］。Zare等以室温离子液体为黏合剂及MWCNTs为修饰剂制备修饰电极，采用方波伏安法可对药片、血清及尿样中的DZP进行灵敏测定［50］。Naggar等采用皂土修饰的凝胶碳电极，通过方波吸附阴极溶出伏安法，成功测定了实际样品中的DZP。与已有报道相比，所提出的方法具有更高的准确度、非常低的检测限以及更加快捷［51］。

3．5 5－羟色胺再摄取抑制剂类

（1）帕罗西汀、氟西汀、沃替西汀

Brycht等采用掺杂B的金刚石电极研究了帕罗西汀（Paroxetine，PXT）的电化学行为，发现其电极过程不可逆，受扩散－吸附混合控制，且与溶液pH有关。测定时，检测限为6．95×10－9M［52］。Alizadeh等通过沉淀聚合法制备了氟西汀（Fluoxetine，FXT）印迹膜，将纳米尺寸的分子印迹膜颗粒添加到碳糊中，再加入少量石墨烯，借助超声波将上述物质混合，得到修饰碳糊电极。其对FXT呈现良好的选择性响应，检测限为2．8×10－9M［53］。Ates等制备了一种核壳结构的纳米复合物AuNPs＠GRP，Au纳米颗粒（Au nanoparticles）为核，石墨烯（graphene）为壳，将此复合物修饰到玻碳电极表面，得到修饰电极。其对沃替西汀（Vortioxetine，VXT）有着优良的电催化活性，测定时，检测限为50nM［54］。

（2）西酞普兰

Izadyar等在铅笔芯电极上先电沉积一层聚（3，4－亚乙二氧基噻吩）膜，然后再继续滴涂塑化的聚氯乙烯膜，得到修饰电极。在溶出伏安模式下，该电极可以在100～1000nM范围内测定西酞普兰（Citalopram，CTL）［55］。Daneshvar等制备了双金属纳米颗粒Au－PdNPs，然后将其电沉积在石墨烯修饰金电极上，得到复合修饰电极，并通过多种手段对其进行表征。该电极对CTL有着良好的电催化活性，在0．5～50μM范围内可实现定量分析，检测限为0．049μM［56］。Ghaedi等将ZnO纳米颗粒和MWCNTs加入到碳糊中，得到化学修饰碳糊电极，其对CTL具有高度的选择性，成功用于血清、尿样及药样中药物的测定［57］。Keypour等将具有核壳结构的新席夫碱功能化的磁性Fe3O4纳米颗粒（Fe3O4为核，新席夫碱为壳）固定在MWCNTs上，然后将复合物固定在玻碳电极上，得到修饰电极，形成了CTL的电位传感器。检测浓度范围很宽（3．00×10－7～1．00×10－1M），检测限为5．32×10－8M。传感器响应迅速、稳定性高，可至少使用4个月，而电流不发生明显变化［58］。

4 未来发展方向

最近二十年来，基于纳米材料的广泛应用，抗精神病药物电化学传感器获得了飞速发展，灵敏度、选择性、稳定性、实用性不断提高。随着材料制备及表征技术的发展，预计未来该领域将会向如下几个方向延伸：

一是制备新型生物材料修饰电极来研究抗精神病药物的药理作用。使用抗精神病药物的目的简单说就是修复人体受损的中枢神经系统。如果能在基体电极上构筑一层（或多层）具有类似神经功能的生物材料膜，让修饰电极与药物分子在特定条件下接触一段时间，模拟药物治疗。通过观测电化学信号的变化，来进一步理解神经与药物之间的相互作用。同时，通过寻找药物的结合靶点，来探讨抗精神病药物容易成瘾的原因。

二是开发新型电极材料以提高传感器的检测性能。从目前已公开的文献来看，绝大多数修饰电极只能在μM级或以上级别浓度进行准确的定量分析，检测限最多只能低至nM级，极少数能达到pM级。一旦面对药物浓度极低的人体血浆、血清、脑脊髓液、尿液、粪便等真实样品时，由于成分复杂，如不进行前处理，实际上很难获得准确、稳定的检测结果。因此，有必要开发新的电极材料，通过改变其组成或结构，增强表面综合性能，从而实现多组分环境下（特别是免预处理）药物的超痕量分析，大幅提高实用性。

三是联合其它技术构建微流控芯片。将工作电极微型化，并有机结合色谱、光谱、微萃取、电泳、流动注射等分析手段，将分离、富集、识别、检测等功能集成到芯片上，发挥协同效应，实现复杂组分的快速分析。