来那度胺治疗难治性复发慢性淋巴细胞白血病患者的疗效及安全性

陈聪杰

福建医科大学附属龙岩市第一医院血液科 （福建龙岩 364000）

慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是临床上较为常见的恶性肿瘤，在欧美国家较为常见，且易发生于老年群体中。随着人口老龄化的加剧，CLL的发病例数也逐年增加[1]。目前，临床首选来那度胺联合利妥昔单抗注射液、依鲁替尼等药物治疗CLL患者，其中布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼是治疗CLL患者最有效的药物，但因价格较为昂贵，该药应用受到一定限制[2]；来那度胺属于第二代免疫调节剂，常用于治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等疾病患者。相关研究表明，来那度胺治疗难治性复发CLL患者具有一定效果，但因研究样本量较小，临床试验结果存在差异，且对于遗传学高危患者的治疗效果存在不确定性，临床证据等级较低[3]。本研究探讨来那度胺治疗CLL患者的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年3月至2018年3月福建医科大学附属龙岩市第一医院收治的64例难治性复发性CLL患者的临床资料，根据治疗时间的不同分为对照组和试验组，每组32例。对照组男20例，女12例；年龄47～84岁，平均（65.12±3.16）岁；体重45～86 kg，平均（66.34±4.85）kg。试验组男22例，女10例；年龄46～85岁，平均（64.73±3.42）岁；体重44～87 kg，平均（65.74±4.26）kg。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经福建医科大学附属龙岩市第一医院医学伦理委员会批准同意。

纳入标准：符合《中国慢性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》[4]中的相关诊断标准，并确诊；对本研究药物无过敏史；自愿签署知情同意书。排除标准：接受其他化疗药物治疗患者；造血干细胞移植后复发患者；存在其他恶性肿瘤及严重感染患者；不配合本研究患者；中途退出患者。

1.2 方法

两组均采用25 mg/d来那度胺（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20170010，规格5 mg）口服，对照组持续给药21 d，停止服药7 d ；试验组持续给药28 d。

1.3 临床评价

（1）比较两组治疗效果[5]：完全缓解，免疫固定电泳呈阴性，软组织浆细胞瘤完全消失；部分缓解，血液中M蛋白降低25%～50%；疾病稳定，血液中M蛋白减小低于25%；治疗有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）观察两组感染、发热、寒战、骨髓抑制等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，计量资料以x-±s表示，采用t检验，计数资料以率表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗效果比较

2.2 两组不良反应发生率比较

试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

CLL属于小B淋巴细胞恶性肿瘤之一，西方国家的发病率高于亚洲国家。在我国，老年男性患者较为常见。在20世纪90年代，临床上对于CLL患者的治疗逐渐开始活跃，以氟达拉滨为代表的核苷类似物被发现可有效改善CLL患者对治疗的反应率。随后的研究发现，氟达拉滨还可以提升无进展患者的生存期。在正常情况下，CLL病情呈惰性进程，但近年的研究发现，部分CLL患者病情进展迅速，需给予相应的对症支持治疗。但常规的一线治疗方案多无明显效果，且治疗后的复发率较高。由于环磷酰胺治疗高危CLL患者的效果不理想，且患者生存期较短，因此需更加有效的治疗方案或药物来提升疗效，延长患者的生存期[6]。此外，Imbruvica和Zydelig于2014年通过美国食品药品监督管理局的批准，被应用于治疗复发性难治性CLL患者，其可有效抑制疾病发展，延长患者的生存期；两种药物均具有理想的耐药性、高效性，给药方式方便。目前，新型CD20单抗ofatumumab、obinutuzumab联合苯丁酸氮芥治疗初期CLL患者已获得美国食品药品监督管理局的批准，但新型bcl-2抑制剂ABT-199（AbbVie）单一药物治疗或与其他药物联合治疗多线治疗失败患者Ⅰ期临床研究有较好的应用前景。利妥昔单抗在CLL患者的维持治疗中未能获得较为显著的效果，虽在GA101的应用中获得了阳性的结果，但在CD20单抗中需进行静脉滴注，部分患者不容易接受。来那度胺是多种作用机制的药物，其对CLL患者具有一定的治疗效果，且用药方便，药物不良反应可有效控制。

来那度胺是4-氨基-戊二酰基衍生物，可有效阻碍多发性骨髓瘤浆细胞等造血系统肿瘤细胞的增殖，改善T细胞与自然杀伤细胞介导的免疫功能，增加自然杀伤T细胞的数量；还可干扰内皮细胞的迁移与黏附，抑制微血管形成，进而阻碍血管的生成；同时，通过CD34造血干细胞促进胎儿血红蛋白的生成，阻碍因单核细胞产生的白细胞介素-6、抗肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子的生成。其在恶性血液系统疾病与实体肿瘤患者中的疗效已得到证实[7]。有研究指出，来那度胺可提高NK细胞抗体依赖细胞的细胞毒性作用，其主要通过免疫调节实现治疗CLL患者的目的；该药虽可强化患者的免疫功能，但对于遗传学高危CLL患者的作用机制尚不明确，需进一步证实[8]。感染是临床上较为常见的不良反应，主要包括巨细胞病毒感染及细菌感染两种类型。国外相关研究报道，CLL患者接受药物治疗后发生感染的概率为37%左右，且部分患者因感染死亡[9]。本研究中两组感染率均低于国外报道结果，其可能原因在于：（1）严格筛选入选患者，若患者出现严重感染现象，则不予以入组；（2）严密监测患者的临床症状，巨细胞病毒滴度出现异常时及时给予处理。发热与寒战是常见的过敏反应，而骨髓抑制主要表现为白细胞水平降低。本研究中骨髓抑制的发生率较低，这是因为在用药过程中，对患者血常规变化情况每周监测1～2次，若中性粒细胞水平低于1×109/L或血小板水平低于50×109/L，则停止给药；当血常规水平恢复正常后，再次给药。本研究结果显示，试验组治疗效果优于对照组，不良反应发生率低于对照组，表明来那度胺持续28 d给药治疗难治性复发性CLL患者，可有效改善临床效果，减少不良反应的发生。由于本研究样本量较少，患者之间存在差异性，故而造成研究结果存在一定的局限性，今后将扩大样本量，严格筛选，进一步验证该结论。

综上所述，来那度胺连续给药28 d可有效提高难治性复发性CLL患者的治疗效果，降低不良反应发生率，安全性高。