肝移植时代胆管恶性肿瘤的外科治疗研究进展

韩冰 顾劲扬

摘 要 近年来，胆管癌的全球发病率持续增高。依据发生部位不同，胆管癌可被分为肝内、肝门部和远端胆管癌3种亚型，其中肝内和肝门部胆管癌均曾一度被认为是肝移植术治疗的禁忌证。不过，随着医学和新辅助治疗的发展，上述2种亚型胆管癌患者现亦有望接受肝移植术治疗了。本文通过文献复习并结合笔者经验，就肝移植术在胆管恶性肿瘤外科治疗中的应用现状和研究进展作一概要介绍。

关键词 肝移植术 胆管癌 新辅助治疗

中图分类号：R735.8； R730.56 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）23-0007-05

Progress in surgical treatment of biliary malignant tumors in the era of liver transplantation

HAN Bing， GU Jinyang*（Department of General Surgery， Shanghai Xinhua Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT The incidence of cholangiocarcinoma has been increasing worldwide in recent years. Cholangiocarcinoma can be divided into intrahepatic cholangiocarcinoma （iCCA）， perihilar cholangiocarcinoma （pCCA） and distal cholangiocarcinoma according to the location of the tumors. The two subtypes of cholangiocarcinoma such as iCCA and pCCA which once considered as contraindications of liver transplantation can now be treated by transplantation with the recent development of medical research and neoadjuvant therapy. The application status and research progress of liver transplantation in the treatment of malignant bile duct tumors are briefly introduced in this review based on the literature and our experience.

KEy WORDS liver transplantation； cholangiocarcinoma； neoadjuvant therapy

胆管癌（cholangiocarcinoma）是一种起源于胆道上皮细胞的恶性程度很高的肿瘤，是目前仅次于肝细胞癌的第二高发肝脏肿瘤，且近年来的全球发病率持续增高[1]。依据WHO的肿瘤分类，肝细胞-胆管细胞混合型肝癌亦被归属为胆管癌[2]。依据发生部位不同，胆管癌可进一步被分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma）、肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma）3种亚型，它们在全部胆管癌中所占比例约分别为10%、50%和40%[3]。至今为止，手术切除仍然是所有3种亚型胆管癌的首选治疗方案，其中對肝内和肝门部胆管癌需切除受累胆管和肝实质，但对远端胆管癌主要采用胰十二指肠切除，一般不涉及肝脏。不过，仅有约35%的早期胆管癌患者适宜接受根治性切除术治疗[1]。对无法手术切除或进展期肝内和肝门部胆管癌患者，现主要采用吉西他滨联合络铂类药物的化疗方案治疗，但疗效不佳，患者的中位生存期<1年[4-5]。肝内和肝门部胆管癌均曾一度被认为是肝移植术治疗的禁忌证。近年来，对不可切除的肝门部胆管癌患者，采用新辅助治疗联合肝移植术治疗获得良好结果；对肝内胆管癌患者，也已有研究报告，经严格筛选患者后进行肝移植术治疗亦能使之获益。

1 肝门部胆管癌

肝门部胆管癌是最常见的胆管癌亚型，其患者接受R0切除术后的5年生存率为20% ～ 40%，而不能进行R0切除患者的5年生存率几乎为0，他们接受化疗、胆总管支架植入和腔内射频消融等姑息性治疗后的中位生存期仅有12个月[6-7]。肝门部胆管癌常规治疗方案的疗效并不令人满意。

有研究者曾尝试进行单纯肝移植术治疗肝门部胆管癌，结果发现患者术后早期复发率高，生存期短[8-9]。即使在对原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis， PSC）患者进行肝移植术治疗时意外发现其亦罹患胆管癌，患者的预后也很差[10-11]，但其中一小部分切缘阴性且无淋巴结转移的患者可获长期生存[12]。对手术切除或肝移植术后的肝门部胆管癌患者进行辅助治疗，未见有延长患者生存期的疗效[13]，而正等待接受肝移植术的肝门部胆管癌患者存在着对有效治疗方法的客观需求，这促进了对此类患者肝移植术前新辅助治疗的研究及发展。理论上，进行肝移植术治疗不仅能达到根治性切除的目的、避免高剂量放疗可能导致的肝功能衰竭，而且还可同时处理PSC等基础肝脏疾病。

美国内布拉斯加大学率先进行了新辅助治疗联合肝移植术治疗肝门部胆管癌患者的研究，其报告有45%的不可切除的肝门部胆管癌患者由此获得了长期无瘤生存[14]。随后，美国阿肯色大学、梅奥医学中心、加利福尼亚大学洛杉矶分校、弗吉尼亚大学和德国耶拿大学等亦相继开展了新辅助治疗联合肝移植术治疗肝门部胆管癌患者的临床研究[15-19]。其中，梅奥医学中心制定的适宜接受肝移植术治疗的肝门部胆管癌患者标准为：①确诊为肝门部胆管癌；②属不可切除的胆管癌或起源于PSC的可切除的胆管癌；③肿瘤直径<3 cm；④无肝内、外转移。对这些肝门部胆管癌患者，在进行肝移植术前采用氟尿嘧啶-卡培他滨化疗并联合放疗的方案治疗，他们术后1年生存率为88%，5年生存率达82%[16]。Darwish Murad等[20]分析了1993—2010年间在美国接受新辅助治疗联合肝移植术治疗的287例肝门部胆管癌患者的预后情况，发现他们术后5年无瘤生存率为65%。2013年，美国器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing）将经新辅助治疗后的肝门部胆管癌患者增补为肝移植术治疗的适应证之一。总之，对部分不可切除的肝门部胆管癌患者，采用新辅助治疗联合肝移植术治疗可获非常好的疗效，而此应部分归功于严格的患者筛选标准[21]。Resch等[22]利用美国10家临床中心的肝门部胆管癌患者数据比较、分析了新辅助治疗联合肝移植术和手术切除治疗的疗效，结果发现与手术切除组相比，联合治疗组的患者年龄显著更低、合并PSC的患者比例显著更高、R1切除率和淋巴结/腹膜侵犯率显著更低，而患者术后并发症发生率和无瘤生存率则均无显著差异。但在排除肿瘤直径>3 cm和淋巴结转移的患者后发现，联合治疗组患者的生存率显著高于手术切除组。尽管如此，到目前为止，尚无确切证据证实对新发的可切除的肝门部胆管癌患者采用该联合治疗方案治疗的优越性，且肝门部胆管癌患者的年龄、肿瘤大小和淋巴结转移情况仍是其是否适宜接受肝移植术治疗的重要参考标准[23]。

需予指出的是，上述研究大多属回顾性研究，采用的联合治疗方案也大多是梅奥医学中心在20世纪80年代提出的治疗方案，而新型化疗药物、分子靶向药物等药物发展成果却未在肝移植术前的新辅助治疗中得到体现，且前瞻性研究数几乎为零。在此背景下，笔者等[24]首先通过文献复习和荟萃分析证实，新辅助治疗联合肝移植术治疗胆管癌患者的疗效显著，患者术后1、3和5年生存率分别达83%、65%和57%。随后（2013年），笔者所在团队又联合国内多家移植中心共同启动了新辅助化、放疗联合肝移植术集束化治疗不可切除的胆管癌患者的临床多中心、前瞻性研究（美国国家临床试验注册号：NCT 02178280）。目前限制该研究开展的主要原因是供体短缺，进一步推进国内器官捐献工作有助于该研究的顺利进行。此外，近年来器官保存技术如常温机械灌注法等也获发展，利用这些技术能够改善边缘供肝的质量，提高器官利用率，进而缓解器官短缺问题，此亦可能促进该研究的开展。

总之，新辅助治疗联合肝移植术治疗有望成为肝门部胆管癌患者的重要治疗手段。目前，对肝门部胆管癌患者进行肝移植术治疗主要包括以下几个环节：患者选择；高剂量新辅助治疗；移植术前肿瘤分期；肝移植术；术后随访[25]。笔者所在临床中心的治疗过程也是如此：①选择肿瘤向胆总管远端侵犯但未超过胆囊管水平、横向直径<3 cm、无明确淋巴结和远处转移的肝门部胆管癌患者。先进行胆道引流以缓解症状，预防或治疗胆管炎，增强对新辅助治疗的耐受力[26]。关于胆道引流方法，笔者所在临床中心倾向采用内镜下鼻胆管引流术，这样便于进行胆管刷片细胞学检查甚至荧光原位杂交技术检测以明确诊断，也便于植入放射性胆总管支架。当然，笔者并不排斥经皮经肝胆管引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage， PTCD），尤是对Bismuth分型Ⅲ型以上的采用内镜下逆行性胰胆管造影术易造成胆管炎的患者，PTCD是重要的预防和控制胆管炎的方法。②新辅助治疗。笔者所在临床中心多选用卡培他滨联合放疗为主的新辅助治疗方案，并定期评估该治疗方案的疗效。患者对新辅助治疗的反应与其预后密切相关。在放疗方面，笔者曾尝试采用125I-胆总管支架，疗效令人满意。③移植术前肿瘤分期。笔者所在临床中心采用以影像学检查分期为主、辅以腹腔镜探查的方法。有研究报告，在等待进行肝移植术过程中，因发现肿瘤转移或发生门静脉高压并发症而终止实施肝移植术治疗的患者比例高达30%[27]。④进行肝移植术。肝移植术过程中应严格遵循肿瘤无接触（no touch）和整体切除（en bloc）原则，同时按照肝门部胆管癌根治性切除术的要求完成淋巴结清扫。术中还需常规活组织检查16组淋巴结，若结果为阳性，则放弃实施肝移植术。正如其他临床中心报告的那样，放疗后接受肝移植术治疗患者的血管并发症发生率较接受普通肝移植术治疗患者高[28]。⑤术后辅助治疗及随访。笔者所在临床中心对术后患者常规采用卡培他滨治疗3 ～ 6个疗程。在免疫抑制治疗方面，采用糖皮质激素快速撤离和低剂量抗排异反应药物的治疗方案。

2 肝内胆管癌

肝内胆管癌是仅次于肝细胞癌的第二常见肝内恶性肿瘤，发病率在全球范圍内呈逐年增高趋势[29-31]。肝内胆管癌患者接受R0切除术后的5年生存率约为25%[32]，中位无瘤生存期为12 ～ 36个月[33-34]，术后53% ～ 79%的患者会因肿瘤复发而死亡[35-36]，其中83%的复发患者为局部复发，且发生于术后2年内[36]。影响肝内胆管癌患者切除术后无瘤生存期的主要因素包括肿瘤大小、癌灶数、淋巴结受累情况和肝硬化状况等[34， 37]。

肝内胆管癌也曾一度因其患者接受肝移植术后复发率高、生存期短而被认为是肝移植术治疗的禁忌证之一[38-39]。然而，2014年发表的一项多中心回顾性研究显示，8例肝硬化、但肿瘤直径≤2 cm的早期肝内胆管癌患者接受肝移植术治疗后的5年生存率高达73%[40]。此后一项全球性的多中心队列研究显示，15例早期肝内胆管癌患者接受肝移植术治疗后的5年生存率为65%，而33例肿瘤直径>2 cm或有多发癌灶的进展期肝内胆管癌患者接受肝移植术治疗后的5年生存率为45%[41]。虽然有一家日本临床中心声称，其对肿瘤直径≤2 cm、单发癌灶、无淋巴结转移的早期肝内胆管癌患者进行手术切除治疗后，患者的5年生存率为100%，但对多中心数据的合并分析结果显示，肿瘤直径≤2 cm、单发癌灶、无血管侵犯的早期肝内胆管癌患者接受切除术治疗后的2年生存率仅为60%，并不优于上述肝移植术治疗结果。这些研究提示，合并肝硬化的早期肝内胆管癌患者接受肝移植术治疗可能有益。

对无肝硬化的不能切除的早期肝内胆管癌患者进行肝移植术治疗的研究较少，且多为个别临床中心的单中心研究。Hong等[42]比较了新辅助治疗联合肝移植术和单纯肝切除术治疗肝内和肝门部胆管癌患者的疗效，结果发现与单纯肝切除术组相比，联合治疗组患者的术后5年生存率显著更高。多因素分析还显示，肝门部胆管癌、多发癌灶、神经侵犯、未接受新辅助治疗甚至接受过根治性切除术治疗均为胆管癌患者不良预后的预测因素，而肝内胆管癌即使肿瘤直径>5 cm也不是其患者预后不良的预测因素[43]。近期，Lunsford等[44]完成了一项新辅助化疗联合肝移植术治疗不能手术切除、但无肝外转移和血管侵犯的局部进展期肝内胆管癌患者的前瞻性研究，其中新辅助化疗采用以吉西他滨为基础的化疗方案。研究结果显示，6例接受新辅助化疗和肝移植术治疗的患者自被确诊至接受肝移植术治疗的中位等待时间为26个月，中位随访期为36个月，他们术后1、3和5年生存率分别为100%、83.3%和83.3%。3例患者术后复发，中位至复发时间为7.6个月，他们术后1、3和5年无瘤生存率均为50%。在患者术后并发症方面，仅见1例经非手术治疗好转的肠梗阻和1例接受透析治疗的急性肾损伤。该研究虽纳入的患者数少，但在一定程度上说明了新辅助治疗联合肝移植术对肝内胆管癌患者的治疗价值。笔者曾治疗1例不可切除的局部晚期肝内胆管癌患者，先采用腹腔镜探查和病理学活组织检查，然后采用卡培他滨联合外放疗的新辅助治疗，最后进行肝移植术治疗，术后再采用卡培他滨辅助治疗6个疗程，患者术后2.5年时出现腹腔内腹膜肿瘤复发，目前采用低剂量免疫抑制治疗和抗肿瘤治疗，肿瘤控制情况尚可，仍在随访中。

近年來，笔者等研究发现，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染即乙型肝炎病毒表面抗原阳性是除肿瘤大小、肝功能Child-Pugh分级和淋巴结转移之外影响肝内胆管癌患者肝切除术后无瘤生存期的独立预测因素，HBV感染患者肝切除术后的预后优于非HBV感染患者[45]。既往研究表明，HBV感染是肝内胆管癌发生的高危因素[3]。笔者等认为，HBV相关肝内胆管癌有别于肝细胞癌和普通肝内胆管癌，其有自己的特征，包括患者年龄更轻、男性患者居多、常伴甲胎蛋白水平升高和淋巴结转移少见等[46-47]，其中淋巴结转移是公认的导致肝内胆管癌患者肝切除术后预后差的主要因素。因此，笔者等[48]建议，在建立肝内胆管癌患者肝移植术纳入标准时应充分考虑HBV感染这一因素，以使更多的患者能自肝移植术治疗获益。此观点亦已得到国外研究者的初步认可，他们还建议应进一步评估抗病毒治疗对肝内胆管癌患者肝移植术后预后的影响[49]，笔者所在临床中心目前正在进行此项工作。

3 结语

综上所述，肝门部胆管癌目前已被增补为肝移植术治疗的适应证之一，但须有严格的患者筛选标准并予以规范的新辅助治疗，以确保肝移植术疗效优于肝切除术。但对肝内胆管癌是否可列为肝移植术治疗的适应证，目前仍存争议，需进行更多的临床研究甚至前瞻性临床研究来予以进一步明确。笔者所在临床中心一直在致力于胆管癌患者肝移植术、特别是HBV感染相关肝内胆管癌患者肝移植术治疗的临床研究，希望通过包括其他临床中心在内的同仁们的共同努力，推进胆管癌患者肝移植术治疗在中国的不断发展。

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