人类基因编辑研究伦理审查工作对策探讨——基因编辑婴儿诞生在中国后的思考

章成斌

（温州医科大学 仁济学院，浙江 温州 325035）

2018年11月26日，在第二届国际人类基因组编辑峰会之前，南方科技大学副教授贺建奎宣布经其基因编辑（敲除CCR5基因）后能天然抵抗HIV的双胞胎婴儿诞生[1]。中国各界甚至全球学界和公众对基因编辑婴儿事件进行质疑与猛烈批评，中国伦理审查工作也处于风口浪尖。2019年1月21日“基因编辑婴儿事件”调查组公布调查事实：该事件系南方科技大学副教授贺建奎为追逐个人名利，自筹资金，蓄意逃避监管，伪造伦理审查书，私自组织有关人员，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动[2]。现就“基因编辑婴儿事件”的伦理性及当前人类基因编辑研究伦理审查存在的问题加以剖析，并提出人类基因编辑研究伦理审查工作的应对之策。

1 基因编辑婴儿事件的科学伦理问题

1.1 违反国际伦理共识与国内法规 “基因编辑婴儿”事件是突破国际共识底线和违反中国法律的。随着基因编辑技术的发展，全球各国共同面临霍金“超级人类”预言对人类安全和社会伦理提出的挑战。2015年12月，由中美英等国共同成立的人类基因编辑研究委员会明确CRISPR/Cas9基因编辑技术只能用于基础研究，禁止擅自用于人类生殖目的的基因编辑[3]。2017年2月15日，人类基因编辑研究委员会就人类基因编辑技术的发展与应用提出了原则性框架意见，对于生殖细胞基因编辑提出“缺乏其他可行治疗办法”是可开展临床研究的首个必要条件[4]。基因编辑婴儿研究中的志愿者本可利用当前成熟的医疗技术生育健康下一代，显然此研究项目突破了国际伦理共识的底线。从国内政策法规来看，《人类辅助生殖技术规范》明确规定“禁止以生殖为目的对人类配子、合子和胚胎进行基因操作”。《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》也明确规定：“遗传修饰获得的囊胚，其体外培养期限自受精或核移植开始不得超过14 d”。综上，基因编辑婴儿研究项目已经违反了基因编辑的国际伦理共识和中国相关法律法规。

1.2 科学性问题 “基因魔剪”CRISPR/Cas9技术被Science评为2015年度科学突破之首，相对第一代ZFNs和第二代TALENs基因编辑技术有编辑效率高、费用成本低和操作便捷等特点，作为第三代基因编辑技术，CRISPR/Cas9理论上可以编辑人类生殖细胞的致病基因，治愈某些家族性遗传疾病，但是CRISPR/Cas9基因编辑技术仍然没有完全解决脱靶问题，不能对任意基因序列进行精准编辑，而且还存在双链断裂后非同源末端连接修复可能随机产生细胞毒性问题[5]。多位科学家撰文指出CRISPR/Cas9基因编辑技术可能会使抑癌基因p53缺失，细胞癌变的可能性变大[6]。脱靶、嵌合体、多代效应等安全性问题尚未解决好之前应用临床前试验也要谨之又谨。2015年4月中山大学黄军就团队首次利用CRISPR/Cas9技术对人类胚胎中涉及血液紊乱β地中海贫血症的特殊基因进行编辑，其实验成功率非常低[7]。2015年底美国麻省理工学院张锋团队在Science上介绍了创建3个Cas酶进行基因编辑具有更低的脱靶效应，但仍然不能保证研究合法化的安全性指标[8]。多国科学家的基础研究证明人类胚胎基因编辑应用于临床实践还缺少科学技术的安全保障。

贺建奎团队研究项目实验设计是通过编辑志愿者的胚胎CCR5基因，让志愿者的后代预防艾滋病的侵害，其研究设计中科学合理性受到同行的质疑。HIV进入人体的辅助受体不仅是CCR5，它可以通过其他机制进入细胞。比如HIV有多种亚型，而中国人主要流行的是CRF01_AE亚型[9]。不同的亚型病毒感染人体时涉及到不同的辅助受体（CCR5或CXCR4等），中国人感染大多通过CXCR4受体[10]，敲除CCR5基因无法完全阻断HIV感染中国人，因此，理论上完全敲除CCR5基因也不能彻底阻断HIV病毒进入体内。

1.3 伦理性问题 从基因编辑婴儿事件分析其存在的伦理性问题主要是三个方面：一是安全性问题。与体细胞基因编辑不同，对生殖细胞基因编辑会影响下一代基因，造成永久性、不可逆的改变，对其后代产生无法预估的影响，当然也会影响整个人类基因库。目前已有多名科学家指责其研究设计的安全性：从多项科研成果证明CCR5是人体免疫的主力，敲除CCR5将提升西尼罗河病毒、蜱传脑炎病毒、嗜神经黄病毒和病毒性脑炎病毒的易感性，患流感的死亡率也会更高[11]。二是伦理程序问题。贺建奎团队蓄意逃避监管，伪造伦理审查书批件，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动，严重违背伦理道德和科研诚信，粗暴突破了科学应有的伦理程序。三是知情同意问题。项目知情同意书内容里没有告知志愿者有其他途径生育健康下一代，也没告知基因编辑可能出现的种种风险与不良后果，没有遵守知情同意原则。“项目超额费用由志愿者自负，退出研究要试验者退还所用费用和缴纳罚款[12]”，以上知情同意书中的表述说明贺建奎团队没有遵守医学研究中受试者免费和补偿原则；“项目团队不承担脱靶风险；志愿者母亲感染艾滋病相关影响，风险由志愿者承担”，此条款更是刻意对受试者隐瞒依法赔偿原则；基因编辑婴儿事件举世皆知，对志愿者和其子女影响巨大，违背受试者保护隐私原则和特殊保护原则。

2 基因编辑婴儿事件后的伦理反思

2.1 有关基因编辑技术应用的刚性规制问题 梳理国内目前已有的法律法规，基因编辑婴儿事件明显违背了五部法律法规：一是国家科委1993年颁布的《基因工程安全管理办法》；二是卫生部2003年颁布的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》；三是原卫生部2003年颁布的《人类辅助生殖技术规范》；四是卫计委2016年发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》；五是科技部2017年颁布的《生物技术研究开发安全管理办法》。违反这五部法规最轻的处置是“严重失信行为由国务院科技主管部门记入诚信档案”，最重的是按《医疗机构管理条例》 和《执业医师法》中的非医师行医处置：分别是“没收非法所得和药品、器械，并可以根据情节处以1万元以下的罚款”和“没收其违法所得及其药品、器械，并处10万元以下的罚款”，当然也提到其他刑事与民事责任。基于罪刑法定原则，暂告阙如；民事责任，要等损害结果发生，目前两名婴儿并没有发生不良后果，未来如发生损害后果，因果关系亦难以建立。综上分析：国内相关基因编辑立法主要是国家行政部门的管理办法或指导原则，在法律体系中的位阶较低，法规约束性不强，对违法者没有强有力的法律措施进行处罚，使得对于违规基因科技研究缺乏约束力，难以起到警示作用。如何防止第二三例基因编辑婴儿违规诞生，须对人类基因编辑的应用刚性规制，立法迫在眉睫。

2.2 基因编辑技术伦理规范滞后问题 2015年初黄军就团队对人类三倍体胚胎基因进行编辑研究的成果被Science与Nature以有严重伦理问题拒稿，之后在其他杂志发表，并在全球范围内引起激烈伦理争辩。中国伦理专家邱仁宗教授认为其没有西方学者所批评的伦理问题并为之发文辩护[13]。2017年年初虽然中美英三国科学家达成共识发布框架性意见，但世界各国对人类基因编辑的伦理意见不一。世界伦理规范没有跟上基因编辑技术的发展速度，各国伦理规范存在滞后问题。刘见桥团队2013年就开始此类研究项目的伦理审查申请，伦理审查批准历时2年，这也说明国内对人类胚胎基因编辑在临床前的研究没有现成的伦理审查细则可以借鉴，对此类研究伦理分歧较大。这种分歧一定程度上对国内合规的基因编辑技术研究造成客观上的约束与延缓。目前有关人类胚胎基因编辑研究伦理争辩主要集中在三个方面：一是基于安全性关注的伦理争辩。人类胚胎基因编辑是否造成后代伤害？会不会代际遗传的医源性损伤发生？二是基于权利冲突的伦理争辩。你应不应该编辑你后代的基因？做何种基因改变谁有权利做主？当代人的意见符合未来人的意愿吗？三是基于社会公平的伦理争辩。谁将有机会得到基因编辑？基因编辑相关研究为谁而付出？会不会导致人类更多的不平等？综上分析，关于人类胚胎基因编辑研究的伦理争辩目前尚难以统一，需要各国一起，从争辩走向统一，为基因编辑技术制定适宜的伦理规范。

2.3 独立性问题 “基因编辑婴儿事件”后披露所涉医院伦理委员会主任是医疗集团的CEO，虽然调查结果认为伦理审查批件是伪造的，但是为什么能伪造该医院伦理委员会的审查批件呢？医院负责人与贺建奎是合作伙伴，是利益相关者。所以在此事件中人们关心的是在巨大利益面前作为伦理审查组织的主要负责人会不会做出有违背伦理规范的意见？这种重大伦理问题基层机构伦理委员会责任是不是太大？重大伦理问题让基层机构伦理委员会审查，弊端立显。一是权威性不够。基层机构对重大基因技术的发展及伦理导向难以把握，审查结论难下，会延误合规科学家研究进程，挫伤研究人员的积极性。二是独立性欠缺。由于基层机构伦理委员会由医疗卫生机构成立，其职能和权力来源于医疗卫生机构的授权，特别是私营医院的伦理委员会，在利益面前对科学恶的一面的约束力更受影响。综上，由基层机构伦理委员会审查人类胚胎基因编辑研究这种重大伦理问题，难以做到权威性和独立性，需要更具独立性与权威性的上级伦理组织来承担重大伦理审查项目。

2.4 综合监管问题 “基因编辑婴儿事件”反映出人类基因编辑研究的全球监管存在问题。由于西方发达国家伦理相对完善，招募受试者费用相对昂贵，目前西方国家难以开展的科研项目有向发展中国家转移的趋势，有学者把这种转移认定是“伦理倾销”。基因编辑婴儿研究项目背后有西方发达国家资本的影子，美国莱斯大学Deem教授是基因编辑婴儿项目的参与者。如何防范人类基因编辑研究 “伦理倾销”是全球监管的问题。从国内来看，“基因编辑婴儿事件”中科研管理部门、伦理部门、研究单位等相关部门如何协同也是问题重重。基因编辑婴儿研究项目始于2016年6月，历时29个月。2018年11月8日“基因编辑婴儿”项目在中国临床试验注册中心已成功注册，其提供的伦理审查批件复印件、研究计划书全文和受试者知情同意书通过审核，正式项目名称是《基因编辑人类胚胎CCR5基因安全性和有效性评估》，显示该项目的经费来源和医院伦理批件[14]，明确要把基因编辑好的胚胎移植入母体并生产。不管事件各方与此事件关系如何，事实上其研究项目早已公开。若是伦理审查批件复印件有伦理委员会确认的过程，或是有监管部门定期查阅的机制，再或是中国临床试验注册中心有向国家卫健委和地方科委的预警信息机制，贺建奎团队的研究项目就有可能中间被叫停。由此可见，基因编辑技术在监管上还存在很大空白。

3 对策

3.1 加快推进我国人类基因编辑的伦理立法工作 我国法律一方面应该积极促进基因技术发展，激励和支持科技工作者原创性基因编辑技术的创新，提升人类基因编辑技术应用水平；另一方面更要通过法律明确刚性规制，禁止违规研究。因此有关基因技术的立法要提上日程，争取提高法律位阶，既要有明确的法文为合规的科学研究予以支持，又要对违规的研究加大法律制裁力度，对私自开展基因编辑技术研究的要施以重责，提高违法成本，加大违法惩治力度。加快我国人类基因编辑的伦理立法工作，解决目前人类基因编辑技术领域的职责不清、监管无序和执法低效的境况。通过法律界定我国基因编辑技术的适用对象与范围，支持无重大伦理争辩的体细胞、干细胞基因编辑的基础科学研究、临床前试验和临床应用；对有重大伦理问题的人类基因编辑研究务必设定严格条件，禁止滥用基因编辑技术于人类胚胎。在人类胚胎基因编辑技术领域的基础研究、临床前试验、临床应用三个阶段中，法律政策可为人类胚胎基因编辑基础研究提供较为宽松的环境和许可条件，对人类胚胎基因编辑的临床前试验研究则要严格予以规范，对人类胚 胎基因编辑的临床应用更要有严密而明确的法律程序[15]。

3.2 加强人类基因编辑技术伦理规范建设 根据《人类基因编辑的科学技术、伦理与监管》框架意见制定我国人类基因编辑研究伦理规范细则。首先从基因编辑的基础研究、体细胞基因编辑和生殖细胞基因编辑三类分别细化伦理规范。其次分三类别各自确定审查原则。一是明确基因编辑的基础研究的基本原则：对体细胞、干细胞系、生殖细胞的基因编辑的基础科学研究试验完全可以在现有的伦理审查规范下进行。二是明确体细胞基因编辑的基本原则：可在现有的伦理审查体系下审查人类体细胞基因编辑研究和应用；体细胞基因编辑的临床试验与治疗要有限制范围，必须是为了治疗或预防疾病，比如艾滋病、白血病等；从其应用的风险和收益来评价安全性与有效性；在用体细胞基因编辑治疗某种疾病需要广泛征求社会大众的意见。三是明确生殖细胞基因编辑的基本原则：要有令人信服的治疗或者预防严重疾病或严重残疾的目标，并在严格的监管体系下使其应用局限于特殊规范内，允许生殖细胞基因编辑的临床研究试验，比如新生儿溶血症、血友病、苯丙酮尿症等；任何可遗传生殖基因组编辑应该在充分的持续反复评估和社会大众参与条件下进行。具体能不能用生殖细胞基因编辑治疗重大遗传疾病可参照《人类基因编辑的科学技术、伦理与监管》所列10条规范标准[16]。

3.3 建立独立的人类基因编辑研究伦理审查机制 目前许多发达国家的做法是对基因编辑技术修饰人类生殖细胞的临床前试验与临床应用的管理工作上升到国家层面。如在英国，开展人类生殖细胞基因编辑临床应用须经英国人类生育与胚胎学管理局（HFEA）批准。笔者建议要改变目前我国由各机构伦理委员会审查通过人类胚胎基因编辑研究的机制，建立针对重大伦理事件的独立伦理审查机制迫在眉睫。目前我国伦理审查体系是国家/省/区域/机构医学伦理委员会四级伦理委员会体系。建议在区域医学伦理委员会设立独立的基因编辑技术伦理审查分委员会，专门审查基因编辑人类生殖细胞的临床前试验与临床应用研究的伦理问题。四级伦理委员会体系要各司其职，国家和省级专家委员会主要研究把握国际国内基因编辑技术应用于人类生殖细胞研究的新进展，确定基因编辑研究伦理规范细则，明确哪些重大遗传性疾病可以进行人类生殖细胞基因编辑的临床前试验与临床应用；区域医学伦理委员会负责具体审查、报备科研部门、中国临床试验注册中心的信息确立工作；研究项目所在基层机构伦理委员会协助区域伦理委员会参与事中事后的跟踪审查、长期随访和定期向上级报告等工作。

3.4 加强基因编辑技术应用的全球监管 面对强大的基因编辑技术，人类面临全球管理问题。不管是发达国家还是欠发达国家，每个政府与国家都不能独善其身，如何让基因编辑技术造福人类而不是给人类带来问题、灾难甚至毁灭，要从全球角度和整个人类文明的高度审视这个全球管理问题。要加强对基因编辑技术的全球管理机制，建立一个全球协调机构，召集政府机构和非政府组织、研究人员、公众等各方代表共同审议基因编辑技术的应用。已举办两届的人类基因组编辑国际峰会对基因编辑技术的规范起了很好的作用。建议由WHO牵头组织协调，扩大世界各国的参与面和基因编辑技术规范的推广力度，定期举办会议了解基因编辑技术取得的科学新进展，研讨基因编辑应用于疾病治疗的进展，分析对生殖细胞基因编辑的科研状况及临床应用潜力，制定和完善国际监管框架，探讨人类基因编辑应用的伦理和社会问题，吸引更多公众参与基因编辑话题的讨论。各国都要规范研究者的行为，加强研究者的自律，防范与避免向欠发达国家与地区进行“伦理倾销”行为。在国际组织的协调下，各国决策者应重视从全球视域研究和探讨人类基因组编辑应用的伦理和社会问题，尽快制定适合本国文化的人类胚胎细胞基因组编辑应用的监管政策，争取在不影响基因编辑技术发展的同时避免伤害全人类及未来人类的利益。