非活血化瘀类中药治疗常见疾病微循环障碍的研究进展*

刘燕君 胡镜清 呼思乐陈彦静

微循环是指微动脉与微静脉及其毛细血管中的血液循环,是循环系统最基层的结构和功能单位，对维持组织器官的功能和内环境的平衡起重要作用。微循环障碍，是指在致病因素作用下,微血管与微血流水平发生功能或形态改变,引起微循环血液灌注障碍，导致相应器官组织的功能紊乱，甚至组织变性坏死等一系列变化，是导致机体局部组织或脏器功能降低的重要原因之一，与衰老、退行性变、免疫功能紊乱等多种疾病的发生发展密切相关。心脑血管疾病、糖尿病血管并发症、肝肾功能障碍、肺部疾病、各种炎症以及自身免疫性疾病均与微循环障碍相关。中医药治疗此类常见疾病对微循环障碍改善有显著疗效，可以提高患者生存质量，减少相关疾病的死亡率，具有有积极的现实意义。本文仅就非活血化瘀类中药治疗心脑血管病等常见疾病微循环障碍的研究进展作一概述。

1 非活血化瘀类中药概述

中药是多种活性物质的组合体，遵循中医理论的配伍组合，其作用的部位、环节也可涉及多个系统。近年来有多位学者提出对中医药治疗微循环障碍可以不仅仅局限于血瘀与瘀血相关的研究，尽管有大量研究表明，活血化瘀类中药具有改善微循环的作用，如川芎、丹参、三七以及中成药复方丹参片(滴丸)、地奥心血康、等[1,2]。而非活血化瘀类中药是指除了活血化瘀类中药以外如温阳类、补气类、利水类以及疏风类等中药或者中成药，这类药物集中在解表药、温里药，补气药等，常见中药如黄芪、党参、附子、桔梗、地黄，方剂如黄芪地黄汤，六味地黄汤，真武汤以及各种自拟方等，研究多集中在心脑血管疾病、内分泌系统和消化系统疾病等领域。

2 非活血化瘀类中药治疗各类疾病微循环障碍

2.1 心血管疾病

冠状动脉发生微循环障碍时,心脏细胞营养不足,心肌缺氧,导致胸闷、心慌、心绞痛、心律不齐,重者发生心肌梗死。根据其症候特点可归属于“胸痹心痛”范畴，其病机属心络受阻、血瘀阻络、络脉绌急。长期以来人们对冠脉微血管功能障碍的认识和重视不足，2013年欧洲心脏病学会强调微血管功能障碍是稳定型心绞痛的诊断及预后评估过程中必需要考虑的因素[3]。在心血管疾病的研究领域，微循环障碍已经逐步受到科研工作者的重视。参附注射液的有效成分为人参皂苷和乌头类生物碱，能够扩大微动脉管径，增加微循环中血液流量及速度，增加血管中血液灌流量，改善微循环；还能够加快血流速度，降低主动脉循环阻力，对抗肾上腺素对微循环的不良影响。姜丽等[4]观察参附注射液对不同部位结扎大鼠心脏微循环状态的影响，发现早期注射参附注射液可以使休克大鼠红细胞流速加快、血管管径变宽、白细胞黏附数减少、血管通透性降低，有效改善休克大鼠微循环，早期给药组的微循环改善更为明显。葛根素[5]可以保护心脏免受缺血再灌注所致的超微结构损伤，降低心肌耗氧量,抗血小板聚集,清除自由基和保护血管内皮细胞,改善高黏血症和高凝血症,改善微循环。中药精选小复方(黄芪、葛根等)可以拮抗机体内的氧化应激反应，提高心肌组织细胞活性，降低MDA含量,增强心脏抗损伤和抗氧化能力，能有效改善微循环。杨俊国[6]研究发现补肾通阳方(五味子、桂枝、红参、葶苈子、熟地黄、桑白皮、麦冬、黄芪、茯苓、附子等)通过温阳利水补肾等方式，能有效减轻患者临床症状，降低心脏负荷，改善微循环。

2.2 脑血管疾病

脑血管病是继心血管疾病之后第二大危害人类健康的致死、致残性疾病。研究者发现溶栓或介入取栓等治疗虽然可以有效再通阻塞血管，但已经存在的局部微循环障碍无法得到缓解，这一现象是影响血管再通治疗疗效的主要原因之一。血管内因素相互作用的结果引起脑血管内机械性闭塞、血液流变学异常、血管内皮受损以及低灌注或无灌注,最终引起或加重微循环障碍。所以，对引起微循环灌注受损的可能机制及恢复微循环灌注的治疗措施应成为未来脑卒中治疗研究的一个重要方向[7]。清脑片由白芷、勾藤、细辛、龙骨、薄荷等组成，郝少君等[8]发现清脑片可以减少小鼠颈总动脉结扎后的脑血流量，降低高切和中切粘度，改善脑部微循环。王希东等[9]发现颈总动脉结扎后，抗眩颗粒(磁石、夏枯草、葛根、牛膝、钩藤等组成)可使小鼠脑膜微循环血流量显著减少，灌注量显著下降。常志达等[10]发现中风回语颗粒(石菖蒲、胆南星、冰片、远志、等组成)可以增加小鼠脑血流量，降低脑血管阻力及血压，改善血液微循环，加快血液流动、扩张血管等调节微循环。沈俊逸等[11]使用正置微循环仪观察脑部微循环时发现复元醒脑汤组大鼠较模型组大鼠脑部微循环红细胞流速正常、血管管径较粗、白细胞滚动正常，少见白细胞黏附现象，白蛋白漏出现象不明显，大鼠脑组织血管内皮生长因子(VEGF)免疫荧光实验提示中药治疗组管壁增厚，有一定血管新生现象，管腔增大，提示复元醒脑汤对减轻脑血管微循环功能障碍以及功能恢复有重要作用。

2.3 内分泌系统疾病

糖尿病的明显特征包括长期并发症，如肾病，视网膜病变，神经病变和变异反应。研究表明,在糖尿病的发生发展过程中,微循环障碍出现较早,甚至在糖尿病发病前的胰岛素抵抗期就已经存在,微循环的功能异常可能参与了糖尿病的整个发展过程。尤其是在应激状态下，血管的舒张功能受到影响，这种由微循环障碍导致的缺陷被认为是糖尿病并发症反复发作的主要原因[12]。糖尿病微循环障碍的发生机制主要涉及到血管内皮受损、一氧化氮合成量降低、蛋白质非酶糖化、蛋白激酶c激活等方面的功能以及代谢异常，在上述因素的影响下，微血管中的血管压力增加，血流量明显提升，造成微血管结构受损，继而引起微血栓形成，诱发机体内相关功能器官障碍，这种情况往往发生在糖尿病早期以及疾病前期，所以早期对糖尿病微循环障碍加以干预，有助于疾病的治疗，可积极预防血管并发症发生[13]。研究发现中医方剂参芪地黄汤可以显著降低患者FBP、HbA1c、SCr、BUN、UAER 和 NAG 水平，且观察组均显著低于对照组(P<0.05)，说明参芪地黄汤联合缬沙坦治疗糖尿病肾病具有标本兼治，改善糖尿病导致的微循环障碍的效果[14]。杜文森等[15]通过实验发现固元汤能降低全血黏度和下调血小板衍生因子(PDGF)表达水平，且抑制程度显著高于对照组，固元汤可以改善糖尿病肾病患者微循环状态。于红俊等[16]认为在服用西药的基础上给予中医分期辨证施治，早期用黄芪党参汤、桂枝川乌汤加减，中期用黄芪补血汤，银花玄参汤加减，龙胆泻肝汤加减，晚期用六味地黄汤、杜仲菟丝汤加减，通过检测全血低切、中切及高切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数等微循环相关指标发现，经中药分期辨证施治后糖尿病足患者微循环障碍明显改善。

系统性红斑狼疮的主要病理基础为血管炎和血管病变，有文献报道其发病机制中微循环障碍是免疫失调与器官受累的关键环节，有诸多因素参与微循环障碍的发生，其中血液流变学以及血管内皮细胞功能障碍均是导致血管壁损伤的主要因素之一[17]。高炎症状态与微血管功能障碍相关，诸多炎症相关因子参与微循环障碍的发生发展，而系统性红斑狼疮呈全身慢性炎症状态，再结合自身抗体的存在，容易导致内皮细胞激活和脂质过氧化作用，促使微循环障碍的发生发展[18]。张晨等[19]根据SLE 舌尖微循环的特点，观察其舌尖微循环中的舌乳头状态、血管状态及微血管周围状态等，将其分为瘀热型和血虚型，这样可以理清和简化系统性红斑狼疮纷繁复杂的中医证型，并在此基础上进行微循环客观辨证，有利指导临床遣方用药[20]。而大多数系统性红斑狼疮与微循环障碍的相关治疗研究仍集中在甲襞微循环，临床中的观察指标也多以此为判断，也有研究发现黄芪注射液、雷公藤多甙可以明显降低系统性红斑狼疮的甲襞微循环各项积分，症状也可以随病情的转归相应减轻[21]。

2.4 消化系统疾病

健全的肝内微循环系统是肝脏功能正常的必要保障，慢性肝病时，因肝脏微血管系统结构发生改变，在致病因素作用下，可以出现局部或全身性微循环的病理变化，如血管出现收缩或舒张异常，血液流速发生改变，出现红细胞聚集，白细胞贴壁，血小板粘附血管壁，白色微小血栓出现，出现不同程度的渗血或者出血，内皮细胞改变，基底膜改变等微血管形态学改变[22]。韦东钰等[23]研究发现，中药复方柔肝化纤颗粒(生黄芪，薏苡仁，黄精，枸杞子，鸡内金，鳖甲，生牡蛎，虎杖，橘红，泽兰，黑枣等)全方干预治疗能够调节模型大鼠肝脏微血管流速，促进肝脏微循环血流灌注量，有助于延缓肝纤维化进展。黄芪和黄芪多糖对肝脏微循环有明显调节作用，张莎莎[24]认为黄芪多糖可能通过使细胞变“硬”以减少血流作用于肝窦壁的能量耗散,从而提高血流剪应力,使血流动力学发生改变,进而改善肝脏微循环。常青等[25]发现长期服用大剂量制首乌可导致肝脏微循环灌注量障碍，而适当的运动则可能拮抗这种药源性肝脏微循环障碍。

肠系膜微循环因其具有良好的视野、相对容易的操作性成为研究脏腑微循环的首选部位，目前肠道疾病与微循环障碍的研究多集中针灸治疗肠易激综合征，肠系膜微循环障碍的研究多用于反映其它如急性胰腺炎和肝病综合征、脓毒血症等疾病中[26，27]。王玉惠[28]通过甘草三参汤对小鼠肠系膜微循环的研究发现甘草三参汤能不同程度抑制给药后肾上腺素导致的微血管管径缩小，抑制血液流速减慢，能明显促进给药后微血管管径及血液流速恢复，从而增加组织血液灌流量，促使微循环障碍消除和功能恢复，起到改善微循环功能的效果。黄鑫鹏[29]研究发现温肾止痛颗粒可以提高去卵巢骨质疏松模型大鼠骨密度,升高血钙、血磷,减少钙、磷从尿中排出,升高血清降钙素和雌二醇水平,进而起到提高骨量,改善骨质疏松的作用，同时可以增加小鼠肠系膜微循环毛细血管交叉点开放数目,并且明显增加毛细血管血流速度和改善毛细血管内血流状态,表明温肾止痛颗粒有改善微循环障碍的作用,有利于骨质疏松患者临床症状的缓解。

2.5 其它疾病

周效思等[30]研究发现威灵仙水提取液可扩张小鼠耳廓小动脉和小静脉口径，增加耳廓局部毛细血管网交点计数及血液灌注量，提示威灵仙水提取液具有改善局部微循环的作用。陈博等[31]发现温阳通督中药(方由黄芪、党参、熟附子、巴戟天、仙茅、熟地黄等组成)在脊髓损伤，改善微循环方面疗效显著。和娴娴等[32]发现服用阿胶前受试者存在明显的甲襞微循环异常，服用阿胶后总积分明显降低，均表现出管袢数目和长度增加，输入枝增粗，血色变红，流速加快，畸形管袢数目减少，表明阿胶可明显改善甲襞微循环状态总积分，从而为阿胶补血功效辩证提供客观定量的指标。欧阳秋芳等[33]研究发现，真武汤联合西药常规治疗心肾综合征患者可显著改善肾微循环及肾功能，减轻水肿症状。

3 总结与展望

非活血化瘀类中药在微循环障碍领域已经开展了部分研究，但取得的成果仍略显单薄，还有很大待开展的空间。以呼吸系统疾病为例，就目前查阅到的文献来看，相关研究中均有活血类中药的参与，这是否意味着活血化瘀类中药是治疗呼吸系统疾病的必需品？显然不是，中医诊疗疾病以辨证论治见长，"有是证，用是方"，呼吸系统疾病不会只有血瘀证一种辩证，也就不会只有活血化瘀一类方药的治疗，故而在各类疾病的研究领域，都需要在微循环障碍领域继续深入研究。

通过本文的综述和总结，也发现了一些微循环障碍研究的新方向，如温阳利水方剂真武汤可以改善心肾综合征的肾功能和肾部的微循环障碍，同时也有文献发现真武汤对通道蛋白有明显的调节作用，《内经》的论述中有血水同源的思想，张仲景提出"血不利则为水"的论述，在中医理论的指导下，或许联合研究微循环障碍与水通道蛋白可以成为新的研究方向[4]。桔梗本身没有活血的作用，但是与丹参同用，使得丹参调节微循环障碍的作用加倍，此类研究不仅用实验数据体现了中医理论"载药上行"，也为医药科研方向另辟蹊径，提高疗效不一定要药量加倍，也可以有一种类似催化剂一样的配伍药物来达到更优化的治疗效果。人体代谢异常，在没有血栓形成之前呈现出黏、浊、滞的状态，与中医痰浊的特点相似，可否认为微循环障碍不仅与瘀血有关，还与痰浊密不可分[5]，在中医理论的指导下，是否化痰祛浊药也对微循环障碍有治疗作用？或许类似解表类、利水类方药对微循环障碍的相关研究有更大的探索空间？这些观点支撑我们结合中医辨证理论从各个方向深入研究常见疾病的微循环障碍，降低微循环疾病人群的发病率，更好地用中医药防病治病。

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